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2. HEPATOTOXICIDAD INDUCIDA POR María José Gómez-Lechón Moliner
FÁRMACOS bioactivación es un factor clave para la hepatotoxicidad
idiosincrásica de los fármacos que, aunque poco común,
La mayor parte de las substancias que pueden actuar suele ser más severa que la intrínseca. Las interacciones
como hepatotoxinas lo son por razones intrínsecas, dosis- entre fármacos pueden predisponer a la hepatotoxicidad,
dependientes y fácilmente identificables, y su toxicidad es tanto por inducción de determinados isoenzimas del CYP
reproducible en animales (p.ej. paracetamol). Sin embargo, al elevar su expresión génica, aumentando así la tasa de
hay un significativo número de fármacos cuya producción de metabolitos reactivos, como por inhibición
hepatotoxicidad es idiosincrática, es decir ocurre de modo de uno a varios CYPs. Por tanto estas interacciones pueden
impredecible en un número reducido de individuos afectar la biotransformación hepática y como consecuencia
susceptibles, sin relación directa con la dosis administrada, disminuir o aumentar la acción terapéutica de un
con un período de latencia variable y no es reproducible en medicamento o causar efectos secundarios indeseados.
animales de experimentación. Por ello, no son detectadas Diversos mecanismos moleculares pueden estar
casi nunca durante el desarrollo (p.ej. diclofenac, implicados en la hepatotoxicidad inducida por el fármaco o
perhexilina). Su aparición obedece a la interacción de un sus metabolitos que producen un amplio abanico de
conjunto de circunstancias relacionadas con factores manifestaciones bioquímicas a nivel celular y síntomas
genéticos o de otra índole asociados al individuo clínicos que abarcan desde elevaciones clínicamente
(polimorfismos genéticos, edad, sexo, etnia, patologías asintomáticas y transitorias de niveles séricos de enzimas
hepáticas, alcoholismo, estado nutricional, hepatopatía hepáticos, hasta la disfunción hepática o el fallo hepático
previa, embarazo, co-administración de otros fármacos, agudo (10, 15).
etc.). La hepatotoxicidad idiosincrática puede tener un
origen inmunoalérgico, metabólico o inflamatorio. En 3. MODELOS CELULARES DE HEPATOCITOS EN
ocasiones, algunos metabolitos reactivos forman aductos
con proteínas celulares que pueden ser capaces de actuar CONFIGURACIÓN 2D
como haptenos (p. ej. diclofenac, halotano, ácido tienilico)
desencadenando una respuesta inmune adaptativa que 3.1. Cultivo de hepatocitos en monocapa
finalmente produce daño hepático (10). Los polimorfismos
genéticos del complejo enzimático citocromo P450 (CYP) Los hepatocitos humanos son, sin lugar a dudas, el
y enzimas de conjugación de los fármacos, son la causa de modelo más próximo al hígado humano. Durante décadas
la variabilidad individual en el metabolismo de los se han considerado el modelo patrón oro para estudios del
medicamentos que puede favorecer o producir reacciones metabolismo y toxicidad in vitro, y el modelo ideal para
de hepatotoxicidad (11). De hecho la variabilidad genética investigar las diferencias interindividuales en el
es el factor de riesgo más importante en la hepatotoxicidad metabolismo de los fármacos (6,15,16-18). Los cultivos en
idiosincrática de naturaleza metabólica, muy monocapa son aquellos en los que los hepatocitos se
particularmente cuando se producen metabolitos reactivos. siembran sobre un soporte rígido, generalmente plástico,
Por otra parte se propone la hipótesis del estrés recubierto de proteínas de la matriz extracelular (MEC)
inflamatorio, en donde las citocinas proinflamatorias (colágeno, fibronectina o Matrigel) (8), sobre el que
liberadas tras un episodio inflamatorio actúan modulando adquieren una morfología aplanada que altera la
la susceptibilidad de un individuo a ciertos fármacos y sus conformación del citoesqueleto. Los hepatocitos humanos
metabolitos precipitando reacciones hepatotóxicas (p. ej. cultivados en monocapa muestran funciones hepáticas
isoniazida) (12). La hepatotoxicidad idiosincrásica por su clave: metabolismo de carbohidratos (síntesis, degradación
gravedad e imprevisibilidad tiene un notable interés y y acumulación de glucógeno, gluconeogenesis, glicolisis),
relevancia clínica ya que la prevalencia de las reacciones ureogenesis, síntesis y secreción de proteínas plasmáticas,
adversas hepáticas idiosincrásicas se estima entre 1/10000 metabolismo lipídico, síntesis de ácidos biliares y
a 1/100000 exposiciones para la mayoría de los fármacos. biotransformación de xenobióticos (CYP y enzimas de
En ella contribuyen diversos factores que pueden estar conjugación) (8,16-18,20). Desafortunadamente, el acceso
relacionados bien con el fármaco y su metabolismo o bien a muestras de tejido hepático humano es tan limitado, que
con el propio individuo. Por ello, ningún modelo animal hace su uso inaccesible para la evaluación rutinaria de
disponible en la actualidad es capaz de reproducir los nuevas moléculas. Los hepatocitos cultivados en
múltiples factores de susceptibilidad (genéticos y monocapa poseen limitaciones como son la pérdida
adquiridos) que determinan la hepatotoxicidad temprana de la expresión del fenotipo y funcionalidad
idiosincrática en el hombre. hepática, en particular su capacidad para el metabolismo y
transporte de fármacos y la falta de polaridad celular. Ello
Aunque lo más frecuente es que en el curso del reduce considerablemente la sensibilidad para la detección
metabolismo de los fármacos se produzcan metabolitos de la hepatotoxicidad y no permiten reproducir los
estables y no tóxicos, en algunos casos el fármaco sufre un patrones de tratamiento de fármacos in vivo, como son
proceso de bioactivación y se generan metabolitos exposiciones por tiempo prolongado en estudios crónicos
reactivos que son capaces de inducir el daño hepático con dosis repetidas (6-9, 19).
mediante diversos mecanismos moleculares (p.ej.
troglitazona, diclofenac, flutamida) (13,14). La 3.2. Hepatocitos cultivados en doble capa de colágeno
258 Este modelo se ha desarrollado con objeto de prolongar
el mantenimiento de la funcionalidad hepática y en
especial de recuperar la polaridad de los hepatocitos y el
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