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de fármacos comercializados y la situación se hace mucho María José Gómez-Lechón Moliner
más compleja con la polimedicación y el acceso no
controlado a medicamentos y a otros compuestos. Debido el hombre. En las últimas décadas, la baja correlación
a la dificultad de establecer un diagnóstico inequívoco, ya entre los datos experimentales en animales y humanos y
que no existen marcadores específicos que permitan los cambios legislativos en la UE han convertido los
discriminar la hepatotoxicidad de otras hepatopatías, la modelos celulares hepáticos humanos en una alternativa
identificación de la naturaleza y el agente causal de la indispensable a la experimentación animal para una
hepatotoxicidad es un reto clínico cada vez más relevante. evaluación temprana de la seguridad de fármacos (12-15).
Su utilización contribuye sin lugar a dudas a mejorar el
El desarrollo de un nuevo fármaco es un proceso largo diseño de los estudios, a aumentar la seguridad en la futura
y costoso cuyo objeto es investigar si reúne los requisitos administración clínica del fármaco, y son de gran ayuda
de eficacia terapéutica y seguridad exigidos para su para la toma de decisiones estratégicas con gran ahorro en
administración al ser humano. El proceso completo incluye tiempo y costo económico.
varias etapas, desde la identificación de la diana
terapéutica y los estudios preclínicos hasta los ensayos En este manuscrito se presentan diferentes modelos
clínicos en humanos. Sin embargo, solo el 10 % de los celulares hepáticos de origen humano desarrollados en los
fármacos que llegan a las fases de ensayo clínico últimos años para predecir el metabolismo y la
mostrando eficacia y seguridad, se comercializan (3). Por hepatotoxicidad de fármacos en el hombre en fases muy
ello, la detección temprana de los posibles efectos tempranas de su desarrollo. Los hepatocitos humanos son
adversos durante el desarrollo de un nuevo fármaco, así el modelo más próximo al hígado humano, pero su
como conocer los mecanismos implicados constituye un limitada disponibilidad y la pérdida temprana del fenotipo
reto para la industria farmacéutica con gran relevancia hepático ha potenciado el uso de modelos hepáticos
tanto a nivel clínico como económico. Los estudios alternativos, tales como las líneas celulares derivadas de
preclínicos de evaluación del riesgo tóxico se realizan hepatoma humano, células modificadas genéticamente que
habitualmente en animales de experimentación pero con expresan enzimas de biotransformación y los hepatocitos
frecuencia los resultados no son siempre extrapolables al derivados de células pluripotentes (Figura 1). La
hombre, produciendo falsos negativos y positivos. Ello es organización espacial tridimensional (3D) (interacciones
debido a las grandes diferencias tanto cualitativas como celulares y con la matriz extracelular y microflujo de
cuantitativas en el metabolismo de fármacos entre el nutrientes) y la heterocelularidad (co-cultivos) de los
hombre y los animales (4,5). Dichas diferencias explican modelos hepáticos emergentes, permite recrear la
por qué pueden existir moléculas que, no habiendo siendo estructura y homeostasis funcional del hígado mostrando
tóxicas para los animales durante los estudios preclínicos, una mayor capacidad metabólica y funcional, así como
resultan serlo para el hombre al llegar a las fases clínicas más prolongada supervivencia in vitro para estudios
del desarrollo. Todo ello indica que los estudios preclínica de la hepatotoxicidad de nuevos fármacos (6-9)
preclínicos convencionales no son siempre capaces de (Figura 2).
predecir los efectos adversos de un nuevo compuesto para
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