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Biotransformación de fármacos en hígado acompañan al infiltrado linfocítico. Un ejemplo de este
Este proceso se verifica en dos fases: la fase 1 incluye tipo de lesión es la producida por la aspirina; y la crónica,
un conjunto de reacciones catalizadas por el complejo
citocromo P 450, que aumentan la solubilidad del agente cuadro clínico, serológico e histológico similar a
tóxico generando, a su vez, metabolitos químicamente
activos y potencialmente tóxicos. La fase 2 incluye la hepatitis autoinmune. Actúan de este modo las
reacciones de conjugación con compuestos endógenos por
medio de transferasas. Al final de la fase 2, los productos intoxicaciones por metildopa y diclofenac.
activos generados en la fase 1 se vuelven relativamente
inertes y disponibles para su eliminación del organismo. Colestasis. El daño hepático produce un trastorno en el
El complejo citocromo P450 comprende un grupo de flujo biliar, en el que predomina la ictericia. Se puede
enzimas localizadas en el retículo endoplasmático del
hepatocito, que cuenta con unas 50 isoformas relacionadas detectar inflamación (hepatitis colestásica) o sin
entre sí, de las cuales 6 de ellas metabolizan un 90 % de
los xenobióticos. Existe una gran diversidad en los genes inflamación (parenquimatosa). Producen colestasis la
que codifican los citocromos P450 individuales y esta
heterogenicidad le permite al hígado oxidar en una enorme píldora anticonceptiva, anabolizantes androgénicos
variedad de compuestos químicos, durante la fase 1.
esteroideos y andrógenos. La inflamatoria está producida
Hay tres elementos en el sistema P450 que juegan un
papel importante en la toxicidad inducida por por: alopurinol, carbamazepina, clorpromazina,
medicamentos.
flucloxacilina, etc
La diversidad o polimorfismo genético, causante de la
variabilidad en el metabolismo de fármacos entre un Esteatosis. La hepatotoxicidad puede manifestarse por
individuo y el otro. Este polimorfismo es de gran
importancia frente a la sensibilidad o resistencia a los acumulo de triglicéridos lo que conlleva al hígado
efectos del medicamento a dosis terapéuticas y es
responsable de las respuestas entre una persona y otra en graso micro o macrovesicular. Otro tipo de esteatosis se
especial cuando se trata de etnias diferentes.
produce por acumulación de fosfolípidos y produce un
El cambio en actividad enzimática producido por
medicamentos que ejercen influencia positiva o negativa patrón similar a las enfermedades con defectos congénitos
sobre la actividad de los sistemas P450. Los fármacos que
la modifican se conocen como inhibidores o activadores. del metabolismo lipídico. Causas: aspirina, cetoprofen,
Los inhibidores impiden la actividad de una o varias
enzimas P450. Los activadores aumentan su actividad tetraciclina, acetaminofeno, metotrexato, amiodarona y
porque elevan su expresión genética y aumentan la
velocidad de biotransformación de los fármacos con nutrición parenteral absoluta, entre otros.
consecuencias terapéuticas importantes. Algunos fármacos
pueden compartir especificidad por la misma enzima P450 En resumen, el daño hepático inducido por fármacos
compitiendo por su biotransformación. Ejemplo el etanol.
supone hoy un importante problema de salud pública y una
Otros factores afectan la biotransformación hepática e
influyen en su acción terapéutica: edad, sexo, peso de las causas principales de disfunción hepática y muerte
corporal, estado nutricional, hepatopatía previa, función
renal, embarazo, interacciones medicamentosas, etnia, etc. por fallo hepático agudo, que conlleva la retirada del
Tipos de lesión hepática producida por fármacos: mercado de medicamentos ya autorizados. En las
Necrosis hepatocelular. Lo más común es diferentes fases del desarrollo de un nuevo fármaco tiene
encontrar necrosis de las células hepáticas confinadas en
las zonas periportal o perovenosa del lóbulo hepático. Se una extraordinaria relevancia la detección temprana de los
manifiesta con altos niveles sanguíneos de ALT y
disfunciones hepáticas severas que con el tiempo conlleva posibles efectos hepáticos adversos. Los estudios
a insuficiencia hepática aguda. Las causas más frecuentes
son las intoxicaciones por acetaminofeno y el tatracloruro preclínicos en animales son poco predictivos de la
de carbono
toxicidad en el hombre, por ello se ha potenciado el uso de
Hepatitis. Es otra forma de necrosis hepatocelular,
asociada a infiltración de células inflamatorias. Pueden modelos celulares hepáticos de origen humano para la
aparecer tres tipos de hepatitis inducida por fármacos: tipo
viral causada por halotano isoniacida y fenitoina; la focal o evaluación de la seguridad de los fármacos. Existe una
no-específica, caracterizada por focos esparcidos que
necesidad urgente de conseguir biomarcadores eficientes
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
para la evaluación del riesgo de los pacientes a quienes van
dirigidos esos medicamentos. En la actualidad las
investigaciones están dirigidas a profundizar en los
problemas clínicos con el fin de desarrollar estrategias
diagnósticas con modelos celulares complejos capaces de
mimetizar el comportamiento del hígado humano y utilizar
tecnologías analíticas avanzadas para el estudio de las
bases moleculares del metabolismo y la hepatotoxicidad de
una molécula candidata a ser registrada como un nuevo
medicamento.
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En la Sesión Científica que presentamos hoy actúan
como ponentes tres investigadores de talla internacional, la
Académica Maria José Gómez-Lechón Moliner y dos
miembros de su grupo, los doctores María Teresa Donato
Martín y Ricardo Jover Atienza. La Doctora Gómez-
Lechón es conocida por todos nosotros por su intervención
en las actividades de esta casa en diversas ocasiones, que
se plasmaron en dos Monografías: Citocromo P-450 y las
Ómicas.
La línea de investigación del grupo dirigido por la
Doctora Gómez-Lechón se encuentra integrada en un
equipo multidisciplinar con participación de los clínicos
del hospital La Fe de Valencia. Concentra los mecanismos
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