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Inducción de la pluripotencia

Reprogramación celular con
vectores plasmídicos que no se integran

Célula somática humana madura Oct4
Sox2
(Fibroblasto, Linfocito) Klf4
C-Myc

Célula iPS con el fenotipo del donante

Transdiferenciación Diferenciación

Factores de transcripción Factores de crecimiento y
pequeñas moléculas

Hepatocitos derivados de las células iPS

Cribado?de?nuevas?moléculas Modelización?de?enfermedades?e?
Y?estudios?de?hepatotoxicidad identificación?de?nuevas?
dianas?terapeúticas

Figura 4. Hepatocitos humanos derivados de células madre pluripotentes inducidas. Las células somáticas se transdiferencian
directamente a linaje hepático mediante la expresión de ciertos factores de transcripción hepáticos (Hhex, Gata4, Foxa2, HNF4a HNF1a y
HNF6) o se pueden reprogramar a pluripotencia (células iPS) y después diferenciarse a hepatocitos mediante protocolos de diferenciación
definidos que tratan de reproducir la embriogénesis del hígado.

4.5. Células madre pluripotentes inducidas (iPS) diferentes individuos con variabilidad mínima entre lotes
lo que favorece la reproducibilidad y el estudio de la
La reprogramación de una célula somática diferenciada toxicidad específica para un individuo. Por otra parte,
a una célula pluripotente, que se asemeja a una célula disponer de un modelo celular que mimetice las
madre embrionaria, es uno de los avances más impactantes características fenotípicas de los hepatocitos de un
en el campo de la biología celular en la última década. Las determinado paciente que haya sufrido un episodio de
células iPS son un tipo de células madre derivadas hepatotoxicidad por fármacos, sería clave para entender el
artificialmente a partir de células somáticas en las que se fenómeno de la hepatotoxicidad idiosincrásica y con ello
induce la expresión de varios genes exógenos (Oct4, Sox2, desarrollar herramientas diagnósticas más específicas y
c-Myc y Klf4), conocidos como factores de Yamanaka precisas soslayando la barrera clínica y éticas. Además, la
(Figura 4) (45), capaces de reprogramarlas al estado de generación de paneles de células iPS que reflejen la
pluripotencia. Las células iPS tienen propiedades similares diversidad de los perfiles de expresión de los CYPs en la
a las células ES, incluyendo la pluripotencia y la población humana permitirá realizar estudios de
autorenovación y pueden dar lugar a cualquier tipo de metabolismo humano e interacciones fármaco-fármaco
célula adulta como los hepatocitos. Se están desarrollando (46, 50).
protocolos de diferenciación hepática de las células iPS y
si bien el grado de funcionalidad hepática conseguido es 4.6. Hepatocitos humanos inmortalizados
todavía menor que el de los hepatocitos primarios, se van
consiguiendo importantes mejoras de los protocolos para Recientemente se ha desarrollado una tecnología
obtener hepatocitos de funcionalidad cada vez más robusta denominada Upcyte basada en la modificación genética de
incluyendo la metabolización de fármacos (46-48). Sin hepatocitos en cultivo primario para que adquieran la
embargo, como ocurre con todos los modelos celulares capacidad de proliferar y mantener al mismo tiempo la
hepáticos los cultivos de células iPS en esferoides o en diferenciación hepática (51,52). Este modelo ofrece la
soportes 3D con materiales biocompatibles muestran una ventaja de combinar la expresión de las características del
mejor y mas consistente evolución hacia hepatocitos fenotipo hepático de hepatocitos de donantes diferentes
maduros (44, 49). Hay que destacar que estas células con una disponibilidad casi ilimitada y fácil manejo,
pueden ser una fuente ilimitada de hepatocitos de similar a las líneas celulares de hepatomas humanos. El
análisis a nivel transcriptómico de genes hepáticos muestra

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