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Modelos?celulares?hepáticos

Hepatocitos Lineas derivadas?de?hepatoma

• Necesidad?de?aislamiento??para?cada?cultivo • Disponibilidad ilimitada y?fácil manejo

• Funciones?hepáticas?diferenciadas? • Amplia?utilización?y?caracterización? funcional?exahustiva

• Variabilidad interindividual y?entre?especies del? • Fenotipo estable en?condiciones de?cultivo controladas

metabolismo de?fármacos • Expresión de?algunas funciones hepáticas

• Mejora de?la?supervivencia y?la?funcionalidad en? • Expresión escasa o?nula de?enzimas de?biotransformación

cultivos en?doble capa de?colágeno y?en? (HepG2,?etc)

configuración 3D?con?la?recuperación de??la? • Lineas celulares (HepaRG)?que adquieren la?

polaridad y?trasporte de?ácidos biliares diferenciación funcional y?capacidad metabólica en?

condiciones definidas de?culivo

Células?modificadas?genéticamente • Gran?flexibilidad para generar células modificadas
genéticamente con?expresión permanente o?transitoria
• Elevada actividad de?enzimas de?biotransformación (CYPs del?transgen
y/o?conjugación)?mediante?la?transfeccion con vectores de?
expresión virales. • Mejora de?la?supervivencia y?la? funcionalidad en?cultivos
de?configuración 3D
• Permiten la?expresión permanente (lentivirus,?etc)?o?

transitoria (adenovirus)?del?trasgen/s

• Expresión controlada de?uno o?varios enzimas funcionales Hepatocitos?derivados?de?células?pluripotentes
de?biotransformación (transfección con?adenovirus) (ESCs or iPSCs)

• Posibilidad de?reproducir diferentes fenotipos • Estabilidad genética
• metabólicos humanos • Disponibilidad ilimitada
• Identificación?de?los?CYPs implicados?en? • Restricciones éticas (ESCs)
• Fenotipo definido
el?metabolism de?un?compuesto

• Se?pueden derivar hepatocitos a?partir de?células iPS de?

donantes con?diferentes polimorfismos del?CYP?o?enzimas

de?conjugación (hepatotoxicidad idiosincrásica)

• Todavía necesitan mejorar los?protocolos de?diferenciación

hépática:?Expresión limitada de?los?genes??hepáticos

Hepatocitos?inmortalizados?(upcyte) • Mejora de?la?supervivencia y?la? funcionalidad en?
cultivos de?configuración 3D
• Disponibilidad ilimitada y?fácil manejo

• Fenotipo?estable

• Capacidad?de?proliferar?y?mantener?la?expresión?de?funciones? hepáticas?diferenciadas?

• Permite estudios de?variabilidad interindividual

• Es posible modificar genéticamente las células con?expresión transitoria del?transgen

• Variabilidad interindividual del?metabolismo de?fármacos (CYPs y/o?conjugación)

• Mejora de?la?supervivencia y?la?? funcionalidad en?cultivos de?configuración 3D

Figura 1. Diferentes modelos celulares hepáticos para estudios de hepatotoxicidad. Distintos modelos celulares hepáticos
desarrollados en los últimos años para estudiar el metabolismo y la hepatotoxicidad de fármacos en el hombre en fases muy tempranas de
su desarrollo. Los modelos incluyen desde líneas celulares hepáticas, células hepáticas modificadas genéticamente que expresan enzimas
de biotransformación, cultivos de hepatocitos y los modelos emergentes de hepatocitos derivados de células pluripotentes.

Figura 2. Configuración de los cultivos de células hepáticas: Modelos 2D y 3D. En los últimos años se han desarrollado nuevos
modelos capaces de reproducir la heterocelularidad del hígado, la organización espacial tridimensional, la micro-arquitectura y la
circulación de fluidos esenciales para la homeostasis funcional del hígado.

@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 257