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Modelos celulares hepáticos avanzados para el estudio preclínico del
metabolismo y la hepatotoxicidad de fármacos
Title in English: Advanced hepatic cellular models for the preclinical study of drug metabolism and hepatotoxicity
María José Gómez-Lechón Moliner
Académica Correspondiente de la Real Academia Nacional de Farmacia. Unidad de Hepatología Experimental, Instituto de
Investigación Sanitaria La Fe, Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Avenida Fernando Abril Martorel 106, 46026-
Valencia.
ABSTRACT: Drug-induced liver injury is a significant RESUMEN: El daño hepático causado por fármacos es
leading cause of liver disease and post-market attrition una de las causas principales de disfunción hepática, de
of approved drugs. Hepatotoxicity is poorly predicted by muerte por fallo hepático agudo y de retirada del
preclinical animal studies, which can be explained by mercado de fármacos ya autorizados. Los estudios
differences in drug metabolism between human and preclínicos en animales con frecuencia son poco
experimental species. Thus, several hepatic cell-based predictivos de la hepatotoxicidad en el hombre, debido a
models have been used for early safety risk assessment las diferencias del metabolismo hepático entre especies.
during drug development. Cultured hepatocytes have Por ello, se ha potenciado el uso de modelos celulares
contributed to increase knowledge of the metabolic hepáticos de origen humano para la evaluación temprana
patterns and mechanisms involved in drug toxicity. The de la seguridad de los fármacos durante el desarrollo.
sandwich culture model promotes polarized cell surface Los estudios con hepatocitos cultivados han contribuido
and stabilizes hepatocyte functionality, particularly al conocimiento de los mecanismos implicados en la
transport systems, better than monolayer cultures. In toxicidad por fármacos. Los hepatocitos cultivados en
addition to hepatocytes, other cell-based models have doble capa de colágeno mantienen la polaridad y los
been proposed for hepatotoxicity studies. Hepatoma cell sistemas de transporte, así como una estabilización
lines are metabolically poor compared to hepatocytes, funcional más prolongada. Otras células hepáticas han
but offer key advantages which make them useful for sido propuestas como alternativa a los hepatocitos para
screening purposes. Alternatively, hepatic cell lines evaluar la hepatoxicidad. Si bien las líneas celulares de
engineered for stable or transient expression of key hepatomas humanos tienen menor capacidad metabólica
drug-metabolizing enzymes have also been used. que los hepatocitos, presentan ventajas clave para el
Finally, hepatocytes derived from both embryonic (ES) cribado de fármacos. Las células manipuladas
and induced (iPS) pluripotent stem cells are emerging genéticamente con expresión estable o transitoria de
cell models that will provide a stable and unlimited enzimas de biotransformación son muy útiles para
source of hepatocytes. As 3D spatial organization and estudios de metabolismo y toxicidad. Por último, los
complex heterotypic cell interactions are essential for hepatocitos derivados de células madre pluripotentes
the functional homeostasis of the liver, hepatocyte tanto embrionarias (ES) como inducidas (iPS) son
models (3D cultures, co-cultures with NPCs and modelos celulares emergentes que proporcionarán una
microfluidic devices) that mimic cell-cell, cell-matrix fuente estable e ilimitada de hepatocitos. La
interactions and nutrient flow characteristic of the liver organización espacial tridimensional (3D) y las
microenvironment have been shown to improve the interacciones celulares heterotípicas son esenciales para
metabolic competency of hepatocytes and seem highly la homeostasis funcional del hígado. Por ello, los
promising for preclinical toxicological studies of drugs. modelos hepáticos (cultivos 3D, co-cultivos con CNPs y
dispositivos microfluídicos) que reproducen las
interacciones célula-célula, célula-biomatriz y el
microflujo de nutrientes y oxígeno característicos del
microentorno hepático mejoran la competencia
metabólica de los hepatocitos y son muy prometedores
para los estudios preclínicos de la hepatotoxicidad de
fármacos.
Corresponding Author: gomez_mjo@gva.es An Real Acad Farm Vol. 83, Nº 2 (2017), pp. 255-267
1. INTRODUCCIÓN hepático (1,2). Además, la hepatotoxicidad supone la causa
El hecho de que el hígado sea el órgano más activo en principal de la interrupción del desarrollo preclínico y
clínico de nuevos medicamentos, así como de la retirada
el metabolismo de los fármacos lo convierte en una diana del mercado o de restricción de las indicaciones de
muy vulnerable. De hecho, la hepatitis tóxica constituye el fármacos ya aprobados (3). Si bien no existen datos
14 % de los casos de lesión hepática que ingresan en un concluyentes sobre la incidencia de la hepatotoxicidad,
hospital y son una de las causas principales de fallo parece que tiende a aumentar coincidiendo con el número
hepático agudo requiriendo con frecuencia un trasplante
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