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Introducción
María Cascales Angosto
Durante muchos años la hepatotoxicidad de fármacos y
agentes tóxicos, ha sido el centro de mis investigaciones
cuando ejercía mi carrera como Investigadora del CSIC y
prueba de ello han sido diversas mis intervenciones en esta
Academia sobre este tema. Hoy la Doctora Gómez-Lechón
y yo hemos querido traer a esta Tribuna los últimos
avances y técnicas emergentes que evalúan los
mecanismos implicados en la biotransformación de
fármacos por el hígado, como etapa temprana para
predecir la toxicidad de los nuevos medicamentos.
El organismo identifica a casi todos los medicamentos
como xenobióticos y los somete a una serie de procesos
para hacerlos más solubles y facilitar su eliminación por
vía biliar o plasmática. A pesar de que casi todas las
células del organismo poseen esta capacidad, es el retículo
endoplásmico del hepatocito, el lugar principal del
metabolismo de las sustancias químicas tanto endógenas
como exógenas. Esta misión del hígado en la
biotransformación de fármacos, hace que sea el órgano
más susceptible a ser lesionado.
La lesión funcional o anatómica del hígado inducida
por medicamentos es un importante problema de salud
pública, de tal manera que es la causa más común de
muerte por fallo hepático agudo y representa alrededor del
10 % de ingresos hospitalarios. Existen más de 900
medicamentos reconocidos por su tóxicidad que pueden
causar insuficiencia hepática acompañada, en casos graves,
de encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal y muerte.
Esta es una de las causas que conduce a la restricción del
uso de los medicamentos y a su eliminación del mercado.
Los ensayos preclínicos deben ser capaces de detectar
la toxicidad potencial en las fases tempranas del desarrollo mecanismos bien caracterizados tales como la agresión
de un nuevo fármaco, con el objeto no solo de aminorar los
riesgos de reacciones adversas sino también de evitar las
pérdidas financieras que ello conlleva. Sin embargo, los
ensayos de toxicidad existentes en la actualidad son a
menudo insuficientes como lo demuestra el alto grado de
fracaso de fármacos candidatos y medicamentos en curso.
Los estudios en animales de laboratorio a menudo fracasan
debido a las diferencias existentes en los sistemas de
destoxificación entre especies.
Los modelos celulares de origen humano están en la
actualidad siendo utilizados para evaluar el potencial
hepatotóxico de nuevas moléculas. Aunque no pueden
reproducir la toxicidad potencial del órgano completo, su
bajo costo y reproducibilidad, las convierte en un buen
complemento a las pruebas tradicionales in vivo. Esta
ampliamente demostrada su disponibilidad para evaluar los
procesos celulares y moleculares implicados en la
hepatotoxicidad y su capacidad para detectar los
potenciales efectos secundarios de las nuevas entidades
moleculares antes de que se introduzcan en pruebas
clínicas.
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Vulnerabilidad del hígado a la lesión tóxica
El hígado es el órgano más susceptible de sufrir
lesiones tóxicas, debido a su peculiar metabolismo de los
xenobióticos y a su cercanía con el tracto gastrointestinal.
Cerca de un 75 % de la sangre que llega al hígado procede
directamente del sistema gastrointestinal a través de
la vena porta, la cual acarrea los xenobióticos de forma
concentrada. La presencia de estos en el hepatocito activa
el sistema citocromo P450, por ejemplo el CYP2E1, con
generación de radicales libres derivados de la
biotransformación del fármaco y del oxígeno. Las lesiones
a los hepatocitos y a las células del conducto
biliar producen inflamación y acúmulo de bilis en el
propio hepatocito. Otras células no pertenecientes al
parénquima hepático, como los colangiocitos, las células
almacenadoras de grasa o células de Ito, las células de
Kupfer y los propios leucocitos ejercen una influencia
importante en estos mecanismos tóxicos.
Los eventos moleculares que conducen a la lesión y
muerte de las células hepáticas por acción de los fármacos
pueden ser debidos a la acción directa de dichos fármacos
sobre los sistemas celulares o a la acción de los productos
derivados de su biotransformación. En este último caso el
efecto tóxico que se desencadena se debe a una alteración
del equilibrio entre bioactivación y destoxificación, que es
la que determina el grado de agresión hepatocelular del
metabolito reactivo derivado. Existen varios procesos que
juegan un papel en estos eventos que pueden conducir a un
daño celular irreversible por necrosis o apoptosis. A su
vez, las reacciones adversas a los medicamentos son de
dos tipos; las farmacológicas o intrínsecas y las
idiosincráticas. Las primeras reflejan el 80 % de todas las
reacciones adversas. Los fármacos que exhiben el efecto
intrínseco son aquellos que muestran curvas de dosis-
respuesta que se pueden predecir, de modo que a mayor
concentración, mayor será el daño hepático, y presentan
directa hepatocelular o el bloqueo de un proceso
metabólico. Ejemplo clásico es el acetaminofeno o
paracetamol
Las reacciones idiosincráticas causan hepatotoxicidad
inesperada en individuos susceptibles no relacionada con
la dosis y con un período de latencia variable. Este tipo de
lesión no tiene una curva clara de dosis respuesta ni una
relación temporal y en la mayoría de los casos no sigue
modelos que se puedan predecir. La hepatotoxicidad
idiosincrática ha producido la retirada de muchos
medicamentos del mercado, aún después de un riguroso
estudio clínico como parte del proceso de su aprobación y
patente. Ejemplos clásicos de este fenómeno lo presentan
la troglitazona y la trovafloxacina
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