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Latency-reversing agents as part of the strategies to cure HIV infection
infección HIV era curable. Este estudio mostraba que la mundo científico (27) hasta que finalmente otro estudio
combinación del antiviral enfuvirtida con ácido valproico, con pacientes tratados con terapia antirretroviral de gran
un anticonvulsivante utilizado para tratar enfermedades actividad, que recibieron simultáneamente ácido valproico,
neurológicas y psiquiátricas como la epilepsia o el demostró que su uso en la clínica no ejerce un efecto
trastorno bipolar, reduce el número de linfocitos T CD4+ complementario sobre el deterioro de los reservorios
durmientes infectados con HIV-1 latentes (25). El equipo latentes de HIV (28). A pesar de este fracaso, la hipótesis
de Margolis demostró primero en estudios in vitro, que el de trabajo no se abandonó y dio paso a la búsqueda de
ácido valproico estimulaba la liberación de los virus de nuevos LRAs inhibidores específicos de HDAC1 (29).
estas células (26), un efecto que se atribuyó a la inhibición
de la enzima HDAC1 inducida por este fármaco. Ésta Vorinostat, conocido también como SAHA
permitiría la iniciación de la transcripción y la subsiguiente (suberoylanilide hydroxamic acid) o Zolinza®, es un
producción de proteínas víricas y viriones, seguida de la inhibidor de HDACs más selectivo que el ácido valproico
muerte celular causada por la citotoxicidad inducida. que pertenece al grupo de los ácidos hidroxámicos. Éstos
Paradójicamente, el ácido valproico no activaba a las inhiben HDACs al actuar como quelantes del átomo de
células T CD4+ durmientes, por lo que no parecía claro Zn2+ que participa en la hidrólisis catalizada por estas
cómo se promovía la transcripción del virus. De hecho, el enzimas de los grupos acetilamino en las histonas
estudio piloto de Margolis provocó reticencias en el acetiladas (Figura 3).
(a) (b)
Tyr-308
Tyr-308 Asp-269
His-183
Asp-181 N O Asp-269
His-145 H H Asp-181
Vorinostat O O Zn2+
O Vorinostat
NO
O HH
Asp-104
Asp-104 His-146 N N
HN
HN
His-146 His-145
Figura 3. Interacción de vorinostat con el sitio activo de la HDAC2 humana.
Vorinostat se aprobó en 2006 por la FDA (no por la inhibidores de HDACs: el ya citado vorinostat, un análogo
EMA) para el tratamiento de linfoma de células T y de denominado panobinostat (Farydak®) aprobado en 2015
mieloma múltiple. En 2012, Margolis y su grupo por la FDA y por la EMA para el tratamiento del mieloma
comprobaron que este fármaco no solo interrumpe la múltiple, y la romidepsina. Esta última, conocida también
latencia del virus HIV-1 in vitro, sino que también lo hace como compuesto FR901228 o por su nombre comercial
en pacientes tratados con terapia antirretroviral (30). Istodax® (34), se aprobó en 2009 por la FDA para el
Aislando los linfocitos T CD4+ circulantes de ocho tratamiento de ciertos tipos de cáncer como la leucemia
pacientes en los que la viremia se había suprimido con periférica o cutánea de células T, aunque fue rechazado
estas terapias, se observó que una única dosis de vorinostat por la EMA en 2012. En el estudio citado, la actividad de
aumentaba los biomarcadores de la acetilación e inducía los tres fármacos para revertir la latencia HIV fue paralela
simultáneamente un aumento de 5 veces en el ARN viral a su actividad inhibidora de diversas isoenzimas HDAC
expresado en estas células, por lo que este trabajo supuso humanas, siendo el más potente de los tres la romidepsina.
una prueba de concepto para el posible uso de los Tras una terapia antirretroviral y 4 horas de exposición a
inhibidores de HDACs como agentes anti-HIV (31). una solución de romidepsina 40 nM, los niveles
Ensayos clínicos posteriores corroboraron que tras la intracelulares de ARN vírico en los linfocitos T CD4+
interrupción de la terapia antirretroviral, vorinostat induce aislados de pacientes infectados con HIV, tanto los
un aumento significativo de la transcripción de los virus durmientes como los activos, aumentaron unas 6 veces, y
latentes en la mayoría de los pacientes infectados (32). Sus esta expresión persistió durante 48 h. La romidepsina
análogos givinostat y belinostat, y el péptido cíclico también aumentó los niveles extracelulares de ARN vírico
apicidina (33), también han sido estudiados para reactivar y de los viriones, produciéndose el efecto reversor de la
la latencia HIV.
latencia a dosis sustancialmente más bajas que las que se
El interés de romidepsina como agente reversor de
latencia HIV surgió de un estudio in vitro en el que se utilizan en oncología (35).
trataba un modelo de células T latentes con tres
Romidepsina es un depsipéptido que se aisló de la
bacteria Chromobacterium violaceum procedente de una
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