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Latency-reversing agents as part of the strategies to cure HIV infection
Una pequeña población de aproximadamente 1/106 de
las células infectadas permanece en un estado durmiente o
de reposo (rCD4+), y en ellas, el virus no puede completar
la retrotranscripción de su genoma ARN a ADN ni la
integración de éste en el del hospedador, por lo que el
genoma vírico persiste en su núcleo durante largos
periodos de tiempo sin que pueda generarse ni expandirse
una progenie viral (7,8). Este fenómeno ocurre muy pocas
veces y es más bien un hecho accidental, pero afecta a
todos los infectados por HIV siendo la causa más
importante que impide su curación.
Los linfocitos rCD4 generan una barrera física de
actina cortical que dificulta la entrada de nuevos virus y
producen muy pocas proteínas virales o ninguna debido a
que en ellos están inactivos muchos programas de
transcripción. También es posible que estos linfocitos se
sitúen en lugares anatómicos inaccesibles a las TCLs
(9,10). Uno de los mecanismos por los que se bloquea la
replicación viral consiste en una disminución de los
depósitos de dNTP disponibles para que la transcriptasa
inversa catalice la síntesis del ADN complementario
(cDNA) viral. Esta circunstancia se produce por la
activación del factor de restricción SAMHD1, que produce
una enzima que hidroliza los desoxirribonucleósido
trifosfatos (dNTPs) y los convierte en fosfato inorgánico
(iPPP) y 2’-desoxirribonucleósidos (11).
4. BÚSQUEDA DE AGENTES REVERSORES DE
LATENCIA. ESTRATEGIAS SHOCK AND KILL
Desde hace algunos años se ha explorado la
reactivación del resorvorio de HIV-1 latente mediante la
administración de fármacos dirigidos a contrarrestar los
mecanismos por los que éste se genera. Se trata de
promover la expresión génica viral en los linfocitos rCD4+
con la esperanza de que estas células infectadas mueran
como consecuencia de los efectos citopáticos de los virus y
de la respuesta inmune específica natural o inducida (12).
La activación global de las células T revierte la latencia,
pero es tóxica (13), por lo que se buscan moléculas que no
activen a las células T en su conjunto. Si estos nuevos
fármacos, denominados agentes reversores de latencia
(latency-reversing agents, LRA), se combinan con terapias
antivirales o con vacunas terapéuticas, los virus
reactivados podrían ya multiplicarse, pero no podrían
infectar nuevas células (14).
Estas estrategias se denominan shock and kill porque
tratan de despertar al enemigo, hacerlo salir de su
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
escondite y matarlo. Con ellas podría ser posible eliminar
las cepas resistentes y curar la infección, o al menos lograr
remisiones prolongadas libres de tratamiento terapéutico.
Debido a que los linfocitos rCD4+ son muy poco
frecuentes in vivo, se han utilizado en estos estudios
diversos modelos de latencia HIV-1 in vitro (15); quizás
por ello, bastantes resultados han resultado inconsistentes
(16,17). Se estima que si no se llega a conseguir la
reversión de la latencia se tardarán muchos años en lograr
la deseada erradicación del virus (18) por lo que, a pesar
de las dificultades, se han estudiado clínicamente varios
compuestos para conseguir este propósito. Entre ellos se
incluyen inhibidores de desacetilasas de histonas (HDAC)
como vorinostat y romidepsina, que funcionan
fundamentalmente por mecanismos epigenéticos;
disulfiram (Antabuse®), cuyo mecanismo como reversor
de la latencia viral parece implicar al factor nuclear NF-
?B; o el compuesto JQ1, que también funciona por
mecanismos epigenéticos. También se han estudiado
algunos agonistas de proteína cinasa C (PKC) como los
ésteres de forbol, la prostratina o la briostatina-1; agonistas
del receptor TLR9 como lefitolimod; anticuerpos del
receptor PD-1 como pembrolizumab; y ciertos fármacos
inmunomoduladores (19). La actividad de algunos
compuestos con diversas estructuras y mecanismos de
acción se ha ido descubriendo también utilizando técnicas
de cribado de alto rendimiento (20).
4.1. Inhibidores de histona desacetilasas (HDACS)
La acetilación de las histonas afecta a la estructura de
la cromatina y supone una disfunción en el control
epigenético, con alteraciones que conducen a la
tumorigénesis o a la apoptosis. Aunque las histonas no
interaccionan directamente con las polimerasas, su
modificación afecta al modo en que el ADN se enrolla, lo
que influye en los genes que se expresan. Generalmente,
las histonas se encuentran en una forma desacetilada
debida a la acción de las HDACs, lo que se asocia a una
represión de la transcripción. La acetilación de los grupos
e-amino de los restos de lisina presentes en estas proteínas,
que está catalizada por las acetiltransferasas de histonas
(HATs), elimina la basicidad de los grupos amino de dicho
aminoácido y por tanto su carga positiva, lo que debilita
las interacciones electrostáticas entre las histonas y el
ADN facilitando el acceso a éste de los factores de
transcripción y de las polimerasas (Figura 1).
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