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Latency-reversing agents as part of the strategies to cure HIV infection

inmune innata y adquirida, teniendo un importante papel resiquimod (denominado también compuesto R-848) que
de defensa frente a diversos patógenos debido a que es reconocido por TLR7 y TLR8, agonistas de TLR7 como
reconocen una serie de patrones moleculares asociados a vesatolimod (GS-9620, evaluado también frente a
ellos. Varios agonistas de estos receptores tienen la hepatitis B, Figura 8), y varios oligodesoxinucleótidos con
capacidad de promover la replicación viral activando el motivos CpG que son reconocidos por el receptor TLR9
factor NF-?B. Entre ellos se encuentran la proteína localizado en el retículo endoplásmico de las células
globular flagelina que es reconocida por TLR5, dendríticas plasmocitoides y de las células B (49).

NH2 CH3 N CH3
NN O NNO

N CH3 N
OCHH3 ON

H NH2

Resiquimod Vesatolimod

Figura 8. Estructuras de algunos agonistas de receptores TL reversores de latencia.

Lefitolimod, un agonista del receptor TLR9 conocido dirección 5’-C-fosfato-G-3’ (CpG sites). Estas
subestructuras, que se encuentran con frecuencia en
también como MGN1703, es un novedoso agente reversor bacterias y virus, pueden ser reconocidas por el receptor
TLR9 y sirven para detectar infecciones víricas
de latencia perteneciente a una familia de compuestos intracelulares. La baja estabilidad metabólica de los
denominada dSLIM® oligonucleótidos requiere que en el diseño de fármacos que
(double Stem Loop los imiten se modifique su esqueleto, por ejemplo
cambiando los grupos fosfato por grupos tiofosfato, pero
Immunomodulator). Su desarrollo está patrocinado por la con ello se introduce la correspondiente toxicidad. En el
Universidad de Aarhus (Dinamarca) y por la compañía caso de lefitolimod, se diseñaron moléculas de ADN de
una sola hebra cerradas covalentemente (dSLIM®), con
biotecnológica alemana Mologen AG, especializada en el dos lazos que contienen motivos C-G que están conectados
desarrollo de fármacos innovadores en el campo de la con un vástago de doble hebra, sin incorporar ningún
componente no natural. La eficacia inmunomoduladora de
oncología y de las enfermedades infecciosas. los compuestos dSLIM® depende de su forma y tamaño,
siendo el más potente MGN1703 (lefitolimod). En éste, el
Lefitolimod se desarrolla actualmente para el vástago contiene 28 pares de bases y cada lazo 30
tratamiento del carcinoma colorectal, carcinoma de nucleótidos entre los que hay tres pares C-G. Cualquier
variación en la longitud del vástago y en el tamaño del
pulmón de células pequeñas y otros tumores avanzados, lazo reduce la potencia (Figura 9).
solo o en combinación con el anticuerpo
inmunomodulador ipilimumab (Yervoy®), aprobado en
2011 por la FDA y la EMA para el tratamiento del

melanoma metastático y en estudio para otros tipos de

cáncer. También se investiga en infecciones por HIV. Los
resultados preliminares del estudio NCT02443935 (50)

indicaron que lefitolimod es inocuo para las personas
seropositivas. El estudio TEACH (Toll-like receptor 9

enhancement of antiviral immunity in chronic HIV

infection) comenzó en junio de 2015 para investigar si

puede activar el sistema inmune innato y adquirido en

pacientes HIV-positivos y aumentar la destrucción de las
células infectadas. La empresa ha anunciado en la Annual

Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections

(CROI) celebrada en febrero de 2017 en Seattle (EEUU)

que, al igual que otros LRA, lefitolimod activa durante la
terapia antirretroviral las células asesinas naturales
(natural killer cells, NK) en pacientes HIV positivos (51),

las células dendríticas plasmacitoides (pDC), y las células
T, por lo que podría jugar un papel en la erradicación del

HIV por estrategias shock and kill.

El diseño y las características estructurales de este
fármaco merecen un ligero comentario (52). Se trata de un

oligonucleótido que contiene motivos en los que un
nucleótido de citocina va seguido por uno de guanina en la

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