Page 113 - 83_02
P. 113
ha permitido la propuesta de grupos funcionales o motivos y descartar compuestos de riesgo durante las fases
químicos susceptibles de formar intermediarios reactivos tempranas del descubrimiento de fármacos y seleccionar
(25). Estas alertas estructurales (toxicóforos) incluyen aquellas moléculas con menor tendencia a la bioactivación.
aminopiridinas, anilinas, furano, hidrazinas, tiazoles,
tiofeno, catecol, ciclopropilamina, nitrobenceno, ácidos En vista del papel clave del metabolismo de fármacos
heteroarilacéticos y ácidos arilacéticos (22). Se han en la hepatotoxicidad, varios estudios han establecido
diseñado aplicaciones informáticas que incorporan asociaciones potenciales entre los polimorfismos genéticos
información sobre el metabolismo y la toxicidad de de enzimas de biotransformación y el aumento del riesgo
fármacos conocidos con el objetivo de desarrollar sistemas de hepatotoxicidad de ciertos fármacos (Tabla 1) (27-30).
capaces de predecir el metabolismo oxidativo de nuevos La susceptibilidad individual se ha relacionado también
compuestos y anticipar la posible formación de con variantes polimórficas o mutaciones puntuales en
metabolitos reactivos. La finalidad de estas herramientas in proteínas implicadas en el transporte de fármacos o en la
silico es servir de ayuda para el diseño químico y defensa antioxidante (31,32). Estos hallazgos sugieren que
propuesta de moléculas durante el descubrimiento de la toxicidad se produce ante un desequilibrio entre la
nuevos fármacos (12). Se dispone asimismo de ensayos in producción de metabolitos reactivos y su desintoxicación,
vitro para identificar la posible bioactivación de moléculas tal y como ocurre en situaciones que conducen a una
candidatas. Básicamente estos ensayos consisten en la actividad aumentada de vías de bioactivación y/o una
incubación del compuesto con un sistema biológico que menor capacidad de neutralizar especies reactivas. Por
presente una actividad metabólica elevada (microsomas tanto, no sólo la mayor o menor tendencia de un fármaco a
hepáticos, preparaciones enzimáticas) y la posterior producir intermedios reactivos, sino también ciertos
aplicación de métodos que permitan revelar la formación factores de riesgo preexistentes en pacientes susceptibles
de metabolitos reactivos (detección de aductos con (genotipo, edad, sexo, inducción/inactivación enzimática,
proteínas hepáticas, captura o trapping de metabolitos, enfermedades subyacentes) van a ser determinantes en la
inhibición en enzimas) (12,22,26). La información aparición de hepatotoxicidad idiosincrásica.
proporcionada por estos estudios se utiliza para identificar
Tabla 1. Factores genéticos asociados a un mayor riesgo de susceptibilidad individual a la hepatotoxicidad por fármacos
Genes polimórficos asociados Fármacos Referencias
CYP2E1, NAT2, GSTM1, GSTT1 Isoniazida y otros agentes antituberculosos (29)
CYP2C8, UGT2B7, ABCC2 Diclofenac (27)
CYP2B6 Ticlopidina (28)
GSTM1/GSTT1 (doble nulo) Varios fármacos (antibióticos, AINEs) (30)
UGT1A1 Pazopanib (29)
ABCB11 Estrógenos (32)
MnSOD2, GPX1 Varios fármacos (31)
POL G1 Valproato (32)
HLA-A, HLA-B Amoxicilina-Clavulánico (32)
HLA-DRB1/DQB1 Varios fármacos colestásicos (32)
4. ESTRATEGIAS IN VITRO PARA EL ESTUDIO elecrofílicas), evitando que lleguen a producir efectos
nocivos. Y aún en el caso de que llegaran a formarse
DE LA HEPATOTOXICIDAD POR FÁRMACOS aductos con macromoléculas celulares, la identidad de la
molécula diana, su función bioquímica, la magnitud de la
La relación entre bioactivación y hepatotoxicidad es modificación covalente o la eficacia de los mecanismos de
compleja y permanece sin estar completamente reparación o sustitución serían los determinantes del efecto
esclarecida, incluso para los fármacos más investigados tóxico final (12,23,26). Por tanto, durante el desarrollo
(8). El hecho de que un fármaco pueda transformarse en un farmacéutico se hace necesario no sólo comprobar la
metabolito reactivo no implica necesariamente que llegue formación de metabolitos potencialmente tóxicos, sino
a inducir un efecto tóxico. Si la bioactivación representa también verificar la capacidad de éstos de inducir daño
una ruta secundaria del metabolismo del fármaco, la celular.
formación de intermedios reactivos puede minimizarse
mediante otras vías metabólicas que conducen a la 4.1. Modelos celulares
conversión masiva del fármaco en metabolitos estables no
tóxicos. Además, los metabolitos perjudiciales formados Los ensayos in vitro de toxicidad basados en células
en las vías de bioactivación pueden ser neutralizados por tienen el potencial de proporcionar información rápida y
los mecanismos de defensa celular (unión a GSH, sistemas económicamente viable que sirva de retroalimentación
de defensa antioxidante y eliminación de especies durante las fases tempranas del desarrollo farmacéutico. La
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 273
