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M. Teresa Donato
Figura 3. Papel de la bioactivación en la hepatotoxicidad por fármacos. Durante el metabolismo de fármacos se pueden formar
metabolitos estables/inactivos y metabolitos reactivos. La bioactivación metabólica puede dar lugar a hepatotoxicidad por la reacción de
metabolitos electrofílicos del fármaco con centros nucleofílicos de macromoléculas (ADN, lípidos, proteínas) o por el daño oxidativo
inducido por un exceso de formación de ROS.
La bioactivación del fármaco suele estar relacionada desequilibrio iónico, pérdida de la homeostasis fisiológica
con reacciones de fase I, en particular con oxidaciones y muerte celular (12,14). Algunas proteínas modificadas
mediadas por los CYPs. El CYP3A4, el más abundante en también pueden servir como inmunógenos (haptenización)
el hígado humano y principal responsable del metabolismo e inducir una respuesta inmune.
oxidativo de los fármacos, explica la activación metabólica
de muchos de ellos (22). Otros CYPs (por ejemplo, La bioactivación también puede inducir daño celular a
CYP2C9, 2C19, 1A2, 2B6, 2D6 o 2E1), otras enzimas de través de la generación de radicales derivados del
fase I (por ejemplo, flavina monoxigenasa, metabolismo oxidativo del fármaco o por formación de
monoaminooxidasa o peroxidasas) o enzimas de fase II ROS (Ioannides y Lewis 2004). Esto último es frecuente
(por ejemplo, UDP-glucuronosiltransferasas) también para los compuestos que experimentan ciclos redox (por
están implicados activamente en la bioactivación de ejemplo, quinonas). Las especies radicalarias pueden
fármacos y otros xenobióticos (23,24). inducir daño celular por unión covalente a macromoléculas
de forma similar a los intermedirios electrofílicos (23) y
Son varios los metabolitos electrofílicos que han sido también son capaces oxidar componentes celulares
implicados en la toxicidad producida por fármacos: esenciales (Figura 3). El ataque oxidativo al ADN puede
quinona iminas (relacionados con la toxicidad de producir mutaciones y carcinogénesis. La oxidación de
paracetamol, diclofenaco, amodiaquina, nefazodona), residuos de aminoácidos clave puede conducir a
hidracinas (isoniazida, hidralazina), epóxidos inactivación enzimática o pérdida de otras funciones
(furosemida), carbonilos insaturados (por ejemplo, proteicas. Los lípidos insaturados, particularmente los
felbamato, terbinafina) o acilglucurónidos (diclofenaco y componentes de las membranas celulares, son altamente
otros AINEs) entre otros (23,24). Las especies susceptibles al daño oxidativo por ROS y otras especies
electrofílicas pueden reaccionar con centros nucleofílicos oxidantes. La peroxidación lipídica es una secuencia de
de las células para formar aductos covalentes, que pueden reacciones radicalarias que se propagan en cadena y que
alterar permanentemente la estructura y actividad de la oxidan los lípidos con formación de peróxidos lipídicos. El
macromolécula diana (Figura 3). Su interacción con estrés oxidativo, la destrucción progresiva de los lípidos de
ácidos nucleicos puede derivar en daño al ADN la membrana, la inhibición de la cadena respiratoria
(modificación de bases, rupturas de la hebra) y mitocondrial, la alteración de la homeostasis del calcio
genotoxicidad. Los grupos sulfidrilo de la cisteína y los intracelular o la pérdida de la integridad de la membrana
nitrógenos nucleófilos de algunos aminoácidos (por celular son consecuencias de la peroxidación lipídica (12).
ejemplo, histidina, lisina o arginina) son dianas comunes
en las proteínas. La modificación covalente de enzimas, La propensión de un compuesto relativamente inerte
transportadores, receptores y otras proteínas celulares para transformarse en un metabolito reactivo depende
puede resultar en el deterioro directo de funciones principalmente de su estructura química. El análisis
metabólicas clave, alteración de las vías de señalización, exhaustivo de fármacos objeto de medidas reguladoras o
con advertencias de uso por hepatotoxicidad idiosincrásica
272 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
