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M. Teresa Donato

Figura 2. Mecanismos propuestos para explicar la hepatotoxicidad idiosincrática. El metabolismo hepático de fármacos puede

generar metabolitos reactivos (bioactivación) con capacidad para formar aductos con proteínas y activar la respuesta adaptativa del
sistema inmune (haptenización). La variabilidad interindividual en el metabolismo de fármacos y/o la respuesta del sistema inmune
pueden explicar las diferencias en la susceptibilidad a la hepatotoxicidad por fármacos. Los fármacos, o con frecuencia sus metabolitos
reactivos, interaccionan con funciones o estructuras de los hepatocitos, induciendo estrés o daño celular a través de diferentes
mecanismos. El daño progresivo sobre las mitocondrias o la liberación de señales proinflamatorias pueden contribuir también como
factores adicionales para desencadenar la hepatotoxicidad. ER, retículo endoplásmico; ROS, especies reactivas del oxígeno.

Las reacciones del metabolismo de fármacos, y en diferencias son debidas a una combinación de factores
particular las oxidaciones catalizadas por los citocromo genéticos (polimorfismos) o de otra índole (factores
P450 (CYP) hepáticos juegan un papel importante en la nutricionales o fisiológicos, patologías, procesos
toxicidad idiosincrásica (8,12). Muchos fármacos son inflamatorios, consumo de fármacos, alcohol o tabaco,
metabolizados activamente antes de ser eliminados de inducción enzimática, etc) que controlan la expresión y/o
nuestro organismo y, en la mayoría de los casos, se la actividad de enzimas del metabolismo de fármacos (15).
generan metabolitos biológicamente inactivos. Sin Esta variabilidad fenotípica genera una idiosincrasia
embargo, dependiendo de la estructura química del metabólica que puede contribuir a la aparición de
compuesto, pueden formarse metabolitos más tóxicos que reacciones tóxicas singulares. Los individuos susceptibles
el fármaco original dando lugar a su bioactivación. La pueden mostrar un metabolismo característico de un
formación de metabolitos químicamente reactivos se ha fármaco en particular (p.e., aumento de la formación de
asociado con el daño hepático inducido por muchos metabolitos reactivos y/o disminución de su inactivación),
fármacos y se ha comprobado que una alta proporción de lo que puede conducir a un mayor riesgo de
fármacos retirados o con restricciones de uso (black box hepatotoxicidad (16).
warnings) por su hepatotoxicidad generan metabolitos
reactivos (13). En algunos casos, los aductos covalentes formados por
la interacción de metabolitos reactivos con proteínas
Los metabolitos tóxicos formados durante el hepáticas pueden actuar como haptenos y activar el
metabolismo de fármacos son químicamente diversos, e sistema inmune (“hipótesis del hapteno”) (17). Tras la
incluyen especies electrofílicas, radicales y especies haptenización, las proteínas modificadas son procesadas y
reactivas del oxígeno (ROS). Estos intermediarios presentadas como antígenos para su reconocimiento por
reactivos pueden interaccionar con estructuras o funciones los linfocitos, poniendo así en marcha la respuesta
celulares y causar toxicidad a través de diferentes inmunológica que culmina en daño hepático. La
mecanismos (14). La disfunción mitocondrial, el estrés propensión de un fármaco para formar aductos depende de
oxidativo, la alteración de la homeostasis del calcio la proporción de metabolitos reactivos generados, su vida
intracelular o la modificación covalente de media y su capacidad para reaccionar con proteínas diana
macromoléculas son algunos de los efectos inducidos por (14). Ahora bien, la formación de aductos se considera una
metabolitos reactivos. condición necesaria, pero no suficiente, para desencadenar
la respuesta inmune, en la que hay un componente
En el ser humano existe una variabilidad idiosincrásico que determina el umbral de tolerancia de un
interindividual muy significativa en los enzimas hepáticos individuo frente a los aductos formados. Las diferencias
de biotransformación que se traduce en diferencias no sólo individuales en la propensión a desarrollar una respuesta
en la velocidad de metabolización de los fármacos, sino inmune adaptativa pueden ser determinantes en el
también en los perfiles metabólicos resultantes. Dichas

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