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M. Teresa Donato
Hepatotoxicidad idiosincrásica por fármacos: promesas y limitaciones de
las estrategias in vitro
Title in English: Drug-induced idiosyncratic hepatotoxicity: Promises and limitations of in vitro Strategies
M. Teresa Donato
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina y Odontología, Universitat de València; Unidad
Mixta de Investigación en Hepatología Experimental UV-Fundación La Fe.
ABSTRACT: Idiosyncratic hepatotoxicity occurs RESUMEN: La hepatotoxicidad idiosincrática se
unpredictably in a small group of susceptible individuals presenta de forma impredecible en un grupo reducido de
with no direct dose relationship. Although the individuos susceptibles y sin relación directa con la
mechanisms involved in these adverse drug reactions dosis. Si bien los mecanismos implicados en estas
remain unclear, several hypotheses have been proposed reacciones adversas de los fármacos permanecen sin
to explain their idiosyncratic nature, including drug esclarecer, se han propuesto varias hipótesis para
conversion into reactive metabolites (bioactivation), explicar su naturaleza idiosincrática, entre las que se
activation of the immune system, mitochondrial incluyen la conversión del fármaco en metabolitos
dysfunction or inflammatory stress. Safety studies reactivos (bioactivación), la activación del sistema
conducted during drug development are clearly inmune, la disfunción mitocondrial o el estrés
insufficient to predict idiosyncratic toxic damage. The inflamatorio. Los estudios de seguridad que se realizan
current preclinical models (experimental animals and in durante el desarrollo de fármacos son insuficientes para
vitro) are unable to reproduce the multiple genetic or predecir el daño tóxico de naturaleza idiosincrática. Los
acquired factors that influence the individual actuales modelos preclínicos (animales de
susceptibility, which makes it practically impossible to experimentación e in vitro) son incapaces de reproducir
detect drugs with the capacity to induce idiosyncratic los múltiples factores genéticos o adquiridos que
episodes. In recent years, a great effort has been made to influyen sobre la susceptibilidad individual, lo que hace
develop new strategies capable of anticipating prácticamente imposible la detección de fármacos con
idiosyncratic liver damage induced by drugs and to capacidad de inducir episodios idiosincráticos. En los
identify those patients with an increased risk for últimos años se viene realizado un gran esfuerzo
hepatotoxicity. In vitro assays based on the use of dirigido a desarrollar nuevas estrategias capaces de
cellular models that reflect individual idiosyncrasy, anticipar el daño hepático idiosincrático inducido por
together with omics and multiparametric cellular fármacos e identificar aquellos pacientes que presentan
analysis technologies, have reoriented the evaluation of mayor riesgo a la hepatotoxicidad. Los ensayos in vitro
the toxic effects induced by drugs and are postulated as basados en el uso de modelos celulares que reflejen la
tools with great projection to discriminate hepatotoxic idiosincrasia individual, junto con las tecnologías
potential of new drugs. ómicas y de análisis celular multiparamétrico, han
reorientado la forma de evaluar los efectos tóxicos de
los fármacos y se postulan como herramientas con gran
proyección para discriminar el potencial hepatotóxico de
nuevos fármacos.
Corresponding Author: donato_mte@gva.es An Real Acad Farm Vol. 83, Nº 2 (2017), pp. 268-283
1. INTRODUCCIÓN los hepatocitos.
La hepatotoxicidad por fármacos es un problema de Los estudios de seguridad realizados durante el
salud de importancia creciente y un motivo de desarrollo de fármacos brindan una primera oportunidad
preocupación para los clínicos, la industria farmacéutica y para identificar y descartar moléculas con capacidad de
los organismos reguladores. El número de fármacos inducir toxicidad en el hombre; no obstante, el daño
capaces de inducir daño hepático es sorprendentemente hepático por fármacos es uno de los fenómenos tóxicos
elevado con manifestaciones clínicas que abarcan desde con menor correlación con los tests en animales por lo que
formas leves con elevación asintomática de transaminasas con frecuencia no se detecta durante los enayos preclínicos
en suero hasta hepatitis fulminantes (1-3). Esta especial (4-5). La hepatotoxicidad constituye hoy en día la razón
vulnerabilidad del hígado a la acción tóxica de los principal para la retirada del mercado de fármacos
fármacos puede justificarse en base a su localización previamente aprobados y la interrupción del desarrollo de
anatómica entre la circulación portal y la sistémica, su nuevos fármacos (6). La hepatotoxicidad inducida por
papel clave en los procesos de biotransformación y la algunos fármacos es intrínseca, lo que significa que sus
expresión elevada de transportadores de fármacos que efectos dependen de la dosis, se manifiesta de forma
pueden facilitar la acumulación de compuestos tóxicos en similar en todos los pacientes y es reproducible en
modelos animales. La dificultad en la predicción es mucho
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