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resultado final (adaptación/tolerancia versus más rápida de mitocondrias con función comprometida.
hepatotoxicidad) y podrían explicar por qué estas
reacciones adversas al fármaco ocurren sólo en un pequeño Evidencias obtenidas en estudios en modelos animales
grupo de pacientes susceptibles (3,17). En este sentido, se sugieren que la susceptibilidad de un individuo a ciertos
han establecido asociaciones interesantes entre ciertos fármacos puede estar modulada por episodios de
haplotipos HLA y la mayor propensión al daño hepático inflamación concurrentes, cuya aparición esporádica y
inducido por determinados fármacos (17). errática sería la base de la hepatotoxicidad idiosincrática
("hipótesis del estrés inflamatorio") (9,19). La liberación
Se ha postulado que la generación de metabolitos de citoquinas proinflamatorias y otros mediadores durante
reactivos y la posterior formación de aductos un estrés inflamatorio moderado puede aumentar la
(haptenización) son insuficientes para causar lesión sensibilidad de las células hepáticas, reducir el umbral de
hepática y, por lo tanto, se requiere una segunda señal toxicidad del fármaco y precipitar una reacción
("señal de peligro") para precipitar la hepatotoxicidad. Las hepatotóxica. Al mismo tiempo, un fármaco podría
células estresadas o dañadas liberan moléculas exacerbar la respuesta a una situación inflamatoria leve e
(mediadores proinflamatorios, péptidos modificados) que inofensiva y convertirla en perjudicial (9).
pueden estimular/regular la activación linfocitaria mediada
por las células presentadoras de antígenos. La disfunción En resumen, son varias las hipótesis mecanísticas
mitocondrial inducida por el fármaco, la generación de propuestas para explicar la naturaleza idiosincrática de la
ROS, el estrés del retículo endoplasmático, la activación hepatotoxicidad inducida por algunos fármacos. Cada
de las vías de muerte celular, los episodios inflamatorios hipótesis se apoya en evidencias clínicas y experimentales,
leves, las infecciones o las alteraciones de la microbiota y ninguna ha sido definitivamente probada. Los diferentes
han sido propuestas como posibles factores independientes mecanismos son compatibles y no mutuamente
que pueden actuar como coadyuvantes para modificar la excluyentes, incluso para un fármaco en particular. La
respuesta inmune adaptativa (3,9,11). La necesidad de que hepatotoxicidad idiosincrásica puede surgir de la
la exposición a un fármaco que forma metabolitos concurrencia de múltiples factores o mecanismos que,
reactivos con capacidad de unirse covalentemente a cuando se producen individualmente, no inducen toxicidad
proteínas deba coincidir en el tiempo con una señal de manifiesta pero que de forma combinada pueden
activación o de peligro puede explicar la baja incidencia de desencadenar una lesión hepática (Figura 2). Este
la hepatotoxicidad idiosincrásica. escenario se resume en la "hipótesis de múltiples
determinantes", que establece que las reacciones
Una serie de características singulares de las idiosincrásicas requieren la aparición simultánea de varios
mitocondrias (composición de su doble membrana, alta factores discretos y precipitantes (9).
producción de ROS, síntesis de ATP, acumulación de
moléculas pro-apoptóticas, vulnerabilidad del ADN 3. METABOLISMO DE FÁRMACOS,
mitocondrial, etc.) las convierten en una diana celular
importante del daño inducido por fármacos (18). Su papel BIOACTIVACIÓN Y HEPATOTOXICIDAD
fundamental en la integración de vías de señalización y en
la supervivencia y mantenimiento de la homeostasis de la IDIOSINCRÁTICA
célula las hacen acreedoras de un papel central en los
mecanismos de hepatotoxicidad (18,19). Tras un insulto La biotransformación de fármacos comprende
tóxico, no todas las mitocondrias de una célula son reacciones de oxidación, reducción o de hidrólisis que
afectadas por igual, al tiempo que se desencadenan introducen o exhiben nuevos grupos polares en la molécula
mecanismos compensatorios (mitofagia, biogénesis, (fase I) y reacciones de conjugación con cofactores
fusión, fisión) para adaptar el metabolismo mitocondrial al endógenos hidrófilos (fase II) para formar metabolitos
estrés inducido por el fármaco (20). Se ha postulado que el solubles en agua que se excretan fácilmente. Se han
daño mitocondrial acumulado en una célula puede no tener descrito relaciones estrechas entre el metabolismo del
consecuencias directas hasta que se alcanza un umbral fármaco y acontecimientos hepáticos adversos (Figura 3).
crítico, por encima del cual el daño a la célula se hace Un estudio sistemático con unos 200 fármacos
repentinamente evidente (19). Este "efecto umbral" puede ampliamente prescritos en EEUU reveló que los fármacos
contribuir a la idiosincrasia individual, ya que los sin metabolismo hepático significativo raramente causan
pacientes susceptibles pueden mostrar una acumulación daño hepático, mientras que se encontró un riesgo
aumentado para los fármacos con un metabolismo hepático
superior al 50 % (21).
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 271
