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que se caracteriza por un prematuro envejecimiento,
inestabilidad genómica y un incremento en la incidencia
del cáncer. Esta patología está causada por la pérdida de
función del gen WRN, que codifica una proteína miembro
de la familia RecQ con actividad helicasa y exonucleasa.
Los rasgos indicativos del envejecimiento acelerado,
incluyen cataratas, diabetes tipo 2, osteoporosis, varias
formas de arterioesclerosis e hipogonadismo a una edad
relativamente temprana. La proteína WRN ejerce un papel
importante en muchas vías diferentes, tales como las
mediadas por p53, la replicación del DNA, la reparación
del DNA y el metabolismo de los telómeros. Se ha
sugerido que la familia de proteínas RECQ tiene
propiedades supresoras de tumores, y se ha demostrado
que la expresión de WRN está frecuentemente reprimida en
cáncer humano, por hipermetilación de las islas CpG del
promotor. Incluso es más interesante el hecho que el tipo
de los neoplasmas que ocurre en pacientes con el síndrome
de Werner es notablemente diferente al de aquellos
observados en individuos que no padecían el síndrome.
Así, el cociente cáncer mesenquimático/cáncer epitelial es
1:1, mientras que en la población normal senescente es de
1:10. Por tanto, parece que el proceso acelerado del
envejecimiento en pacientes con el síndrome de Werner
contribuye a la mayor incidencia en tumores, pero la
pérdida específica del gen WRN confiere un fenotipo
particular propenso a tumores, de manera similar a la
observada con otros genes supresores familiares con
función reparadora del DNA, tal como MLH1 (12, 21).
SIRTUINAS Y SU RELACIÓN CON EL
ENVEJECIMIENTO Y EL CÁNCER
Se han descrito otros mecanismos epigenéticos que
están potencialmente implicados en el envejecimiento y el
cáncer. De estos, merece atención especial la familia de
enzimas epigenéticos con actividad histona desacetilasa
(HDAC), conocidos como sirtuinas. La acetilación de las
histonas es crucial para el control de la estructura de la
cromatina y para la regulación de la expresión génica. Las
sirtuínas, que comprenden la clase III de la familia de las
HDAC, dependientes del NAD (nicotinamido adenina
dinucleótido), se encuentran implicadas en eventos
celulares múltiples, entre los que se incluyen la
remodelación de la cromatina, el silenciamiento
transcripcional, la mitosis y el control de la longevidad. El estas posiciones, su regulación en tumorigenesis podría
primer miembro de la familia, SIR2 (regulador silente de
la información 2), fue inicialmente descrito en levadura.
Los enzimas SIR2, catalizan una reacción que implica la
rotura del NAD. La deleción de SIR2 acorta la vida de la
levadura, mientras que una copia extra del gen la alarga, lo
que implica que la familia SIR2 juega un importante papel
en el envejecimiento y en la longevidad. La importancia
del NAD en muchas vías metabólicas, y el hecho de que
las sirtuínas puedan controlar la actividad de muchas otras
proteínas que intervienen en el crecimiento celular, sugiere
que la familia SIR2 se encuentra implicada en la
longevidad mediada por restricción calórica (22). Se ha
sugerido que el flujo de carbono en la glucolisis y el ciclo
tricarboxílico están muy reducidos en condiciones de
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Manel Esteller Badosa
restricción calórica y de esta manera SIR2 dispone de más
cantidad de NAD para ejercer su actividad catalítica. Esto
demuestra que las SIR2 establecen conexión entre el ritmo
metabólico y el envejecimiento, mediante la regulación de
genes que dependen del NAD y la remodelación de la
cromatina. La longevidad alcanzada por restricción
calórica requiere SIR2 y se acompaña por un incremento
en la respiración, el cual, a su vez, eleva la actividad de las
SIR2. Esta evidencia ha provocado un interés considerable
en estas proteínas de mamíferos, que comprenden siete
homólogos de la SIR2 de levadura: las sirtuínas 1–7
(SIRT1–7), que juegan papeles importantes en la expresión
de genes, en la respuesta al estrés, reparación del DNA,
apoptosis, ciclo celular, estabilidad genómica y regulación
de la insulina. Por tanto, las sirtuínas intervienen en el
control de vías metabólicas y en la regulación del
crecimiento celular y el cáncer. Entre los miembros de esta
familia, SIRT1 y SIRT2 son de interés particular porque se
ha descrito que están alteradas en células cancerosas, que
su expresión puede depender del envejecimiento y que
actúan sobre las colas de las histonas.
La proteína SIRT1 muestra actividad desacetilasa
dependiente de NAD, similar a la de SIR2 de la levadura.
En mamíferos SIRT1 puede actuar sobre las histonas,
principalmente sobre las posiciones H4-K16 y H3-K9, y
también sobre factores de transcripción claves, como la
proteína supresora de tumores p53, factores de
transcripción forkhead (FOXO), histona p300
acetiltransferasa, el supresor tumoral p73, el factor de
transcripción E2F1, la subunidad del antígeno de 70 kDa
(Ku70) del factor de reparación del DNA, el factor nuclear
kappa B (NF-?B) y el receptor de andrógenos (AR).
SIRT1 se expresada ampliamente en la mayoría de los
tejidos y se inhibe en células senescentes y durante el
envejecimiento. SIRT1 se activa en carcinomas de
pulmón, linfomas y sarcomas de tejidos de ratón, y en
cáncer de pulmón, cáncer de próstata y leucemia en
humanos. Más importante aún es que las histonas dianas
de SIRT1, H4-K16 y H3-K9 están alteradas en varios tipos
de tumor. Las células cancerosas tienen un nivel más bajo
de H4-K16 monoacetilada y la hipoacetilación de H3-K9
se asocia con mayor riesgo de recurrencia en cáncer de
próstata. Como SIRT1 puede desacetilar específicamente
contribuir al establecimiento del perfil específico de
modificación de histonas en cáncer. En el caso de la H4-
K16 monoacetilada, SIRT1 actúa como activadora a nivel
del promotor del gen. De este modo, puede ser modulada
la influencia de las alteraciones de SIRT1 en la H4-K16
acetilada global puede ser modulada. De hecho, una
porción sustancial de las histonas H4-K16 monoacetiladas,
que se pierden en células cancerosas, puede proceder de la
acetilación de otras lisinas de la cola de histona y del
incremento de la cantidad de isoformas H4 poliacetiladas
(22).
La activación de la proteína SIRT1 en algunos tipos de
tumor y su relación con la proliferación y esperanza de
vida, sugiere que esta desacetilasa dependiente de NAD,
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain