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diferenciación mieloide y parecen asemejarse al cambio de
linfoide a mieloide, que va unido al envejecimiento del
sistema inmune y contribuye al declinar de la inmunidad
adaptativa. No está claro si estas modificaciones asociadas DNMT3b es que regiones tales como las islas CpG, que se
a la edad se deben a alteraciones epigenéticas o a
alteraciones genéticas (acúmulo en el daño al DNA), pero
es posible que la epigenética cuente en una buena parte.
De acuerdo con esta posibilidad, están las divergencias
dependientes de la edad, en el perfil de metilación del
DNA y acetilación de las histonas, en parejas de los
gemelos MZ, antes citados. En este estudio con gemelos,
aquellos genes que estaban modificados de manera
diferente se expresaron también de manera direrente, lo
que sugiere que la divergencia epigenética dependiente de
la edad en individuos genéticamente idénticos conduce a la
divergencia de los perfiles de expresión génica (14).
La metilación de las islas CpG dependiente del
envejecimiento, puede presentar profundas consecuencias
funcionales, en los supresores INK4a y VHL que preceden
al desarrollo de cambios neoplásicos en la organización
tisular. Si una consecuencia de esta metilación de los CpG
es silenciar genes supresores de tumores, proceso
desventajoso para el organismo, es posible que esté
conectado a otros cambios beneficiosos en la estructura de
la cromatina, pero refleja una dirección estocástica no
determinada de este proceso. Por ejemplo, si los focos de
heterocromatina asociados a la senescencia (SAHF)
contribuyen al fenotipo senescente, han de contribuir en
primer lugar a la supresión tumoral mediada por la
senescencia. Sin embargo, los errores estocásticos en los
procesos de ensamblaje de los SAHF, pueden contribuir de
manera errónea a la metilación de las islas CpG en los
promotores de algunos genes supresores de tumores,
teniendo en cuenta el silenciamiento de estos genes en el
envejecimiento. Si estos errores epigenéticos estocásticos, en los promotores de los genes supresores de tumores
ocurren solo como raras mutaciones genéticas, deben
conferir la primera ventaja selectiva en el camino hacia el desarrollar cáncer, no existe evidencia experimental de una
cáncer.
DNA METILOMAS, ENVEJECIMIENTO Y
CÁNCER
El perfil de metilación del DNA se hereda con una gran
fidelidad en la célula normal, en cada ronda de división
celular, y está asegurada por las DNA metiltransferasas
(DNMT). Sin embargo, la célula vieja sufre un cambio en
la metilación del DNA (Figura 4). Está demostrado que la
metilación global del DNA disminuye en el
envejecimiento en muchos tipos de tejidos (20) y se ha
observado, que los fibroblastos de mamíferos cultivados
hasta la senescencia, sufrían una mayor pérdida de la
metilación del DNA. La pérdida de la metilación del DNA
en la vejez se debe probablemente a la desmetilación
pasiva de la heterocromatina, como consecuencia de una
pérdida progresiva de la eficacia de las DNMT o de la
expresión errónea del enzima por otros cofactores. Es
también posible que la respuesta natural de la célula a la
pérdida de la metilación del DNA, en secuencias repetidas
del DNA, sea la sobreexpresión de novo de la metilasa del
DNA, DNMT3b, como se ha encontrado en fibroblastos en
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Manel Esteller Badosa
cultivo. Un resultado lógico de la sobreexpresión de
encuentran no metiladas en células normales, sean
hipermetiladas de manera aberrante, en los genes humanos
MUTL homólogo 1 MutL (MLH1) y p14ARF.
Curiosamente, la hipometilación global del DNA, la
aberrante hipermetilación y la modesta sobreexpresión de
la DNMT3b, son alteraciones epigenéticas conocidas en
cáncer. Así que, el acumulo de alteraciones epigenéticas
durante el envejecimiento puede contribuir a la
transformación tumorigénica (12).
Varias regiones del DNA genómico se hipermetilan
con la edad. Por ejemplo, se ha detectado un incremento en
metilcitosina dentro de los grupos de DNA ribosómico en
hígado de ratas viejas, que puede asociarse con la
disminución de los niveles del RNA durante el
envejecimiento. La metilación de las islas CpG en tejidos
no tumorigénicos se ha descrito para varios genes,
incluyendo el receptor de estrógenos (ER), el antígeno de
diferenciación miogénica 1 (MYOD1), el factor de
crecimiento insulínico II (IGF2) y el candidato 33 supresor
tumoral (N33). En algunos casos, tales como MLH1 y
p14ARF, la hipermetilación del promotor fue más común
en tejidos envejecidos. Un estudio mas reciente ha
encontrado hipermetilación en el promotor de los genes
supresores de tumores lisil oxidasa (LOX), p16INK4a,
factor de transcripción 3 relacionado con runt (RUNX3), y
el gen inducible TPA (TIG1), en mucosa gástrica no
neoplásica, que se relacionó significativamente con el
envejecimiento (12).
Aunque es posible asociar el acumulo de la metilación
durante el envejecimiento, con la predisposición a
relación directa entre estos genes y el envejecimiento (12).
La regulación del locus INK4/ARF durante el
envejecimiento reclama atención especial, porque la región
promotora del gen p16INK4a gana un número mayor de
islas CpG metiladas en tejidos normales envejecidos.
Aunque todavía no se ha investigado, la hipermetilación en
el interior de este promotor, se sugiere que p16INK4a se
encuentra reducido en células viejas. Por otra parte, la
expresión de p16INK4a se sabe que aumenta con la edad
en mamíferos y lo más notable es que su regulación
(activación) está directamente implicada en la disminución
del potencial de autorrenovación de algunas células madre
maduras. Así que, la regulación del locus INK4/ARF tiene
que tener un papel importante en el envejecimiento y el
cáncer. Durante el envejecimiento INK4/ARF puede llegar
a hipermetilarse y a veces cuando la hipermetilación es
extensa y densa en las islas CpG del promotor, el locus
puede ser reprimido, favoreciendo así la transformación
maligna. Al mismo tiempo, estel locus parece estar
epigenética e independientemente activado durante el
envejecimiento en un proceso que puede tener un papel
directo en el menor del potencial proliferativo de células
progenitoras maduras (12).
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain