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está enriquecida en células indiferenciadas, se eleva con la animales gemelos y endogámicos, cuando las diferencias
edad, y está normalmente reducida en células cancerosas fenotípicas ocurren en ausencia de diferencias ambientales
(Figura 4). Es curioso observar que la trimetilación de la y también cuando estas diferencias ambientales no
H4-K20, se reduce después del tratamiento con el aumentan significativamente el grado de variación
hepatocarcinógeno tamoxifeno. La pérdida de la H4-K20 fenotípica. Esto demuestra que, aparte del medioambiente,
trimetilada en células cancerosas puede estar causada por se requieren otros componentes para conseguir la
la pérdida de expresión de la metiltransferasa específica de variabilidad fenotípica. Éstos pueden ser el resultado de
H4-K20, Suv4-20h (homólogo 4-20 del supresor de la una clase de recombinación epigenética estocástica,
variegación de la Drosophila), la pérdida del supresor de también conocida como el tercer componente, después de
tumores retinoblastoma, o la alteración de otros enzimas la reproducción sexual. La hipótesis del tercer componente
modificadores de las histonas. El incremento de la H4-K20 está en consonancia con el concepto de epigenotipos
trimetilada en células envejecidas se ha asociado con múltiples tales como variaciones epigenéticas
defectos en la lamina nuclear, pero existen pocos datos intraindividuales (específicas de los tejidos), e
sobre los mecanismos moleculares que conectan las interindividuales, que pueden explicar los diferentes
laminas nucleares con la maquinaria modificadora de perfiles encontrados incluso entre individuos jóvenes (17).
histonas. Sin embargo, existe una asociación entre las Como la función genética y la estructura de la cromatina
alteraciones de las laminas nucleares y la morfología pueden ser moduladas por medio de modificaciones
nuclear alterada. En este aspecto, se ha observado que la químicas en el DNA y en las histonas que lo acompañan,
alteración de FACE1, metaloproteasa implicada en la la idea de que el medio ambiente pueda provocar
maduración proteolítica del precursor de la lamina A, se respuestas fenotípicas mediadas por factores epigenéticos
asocia con la vejez prematura y con la disrupción de la resulta muy atractiva. No obstante, los mecanismos
integridad de la envuelta nuclear. No se sabe si las precisos mediante los cuales el ambiente puede generar
alteraciones nucleares dependientes de lamina se asocian estas respuestas fenotípicas adaptativas no se conoce
con alteraciones epigenéticas, aunque se observan también todavía y representa un área de extraordinario interés.
alteraciones en la morfología nuclear en células humanas
Las consecuencias de los cambios epigenéticos
deficientes en DNMT (10, 12). asociados al envejecimiento se han estudiado con
profundidad en levadura. En este organismo la
DISCORDANCIA EPIGENÉTICA Y redistribución de Sir2 y las proteínas heterocromatínicas,
contrarrestan el proceso del envejecimiento. La
VARIABILIDAD FENOTÍPICA consecuencia de los varios modos de regulación
epigenética asociada a la edad en mamíferos, permanece
La interacción de los factores medioambientales con la de alguna manera especulativa. Sin embargo, el
envejecimiento va acompañado por varios fenotipos
discordancia fenotípica entre gemelos monocigóticos alterados que pueden estar conectados con los cambios
epigenéticos asociados a la edad. Estudios pioneros de
(MZ), fueron observadas hace muchos años (13), sin Richard Doll et al., (18) en los pasados sesenta, indicaron
que la edad se asociaba con la aneuploidia celular. Como
embargo, poco se sabía entonces de los mecanismos la propia segregación cromosómica depende de la
estructura y función de la heterocromatina constitutiva
moleculares mediante los cuales los factores pericéntrica, la disminución en la metilación del DNA y la
desheterocromatinización de secuencias pericentroméricas
medioambientales podían de manera permanente, o repetitivas, pueden contribuir a la segregación
cromosómica defectuosa y a la aneuploidia asociada a la
transitoria, influenciar la función genética. Posteriormente, edad. Estudios más recientes en levadura han demostrado
que la aneuploidia confiere varios fenotipos celulares
datos obtenidos de gemelos monocigóticos (MZ), han alterados, incluyendo una alteración proliferativa, que
puede contribuir a la disminución de la capacidad de
proporcionado evidencias que corroboran que las variantes renovación tisular con la edad. La aneuploidia puede
también promover el cáncer, enfermedad para la cual el
epigenéticas se acumulan con la edad de manera envejecimiento es el principal factor de riesgo (19). El
envejecimiento está también acompañado con cambios de
independiente de la secuencia genética (14). Este estudio expresión génica. Es importante destacar que alguno de
estos cambios parece que tiene un componente estocástico.
analizó la contribución epigenética a la discordancia entre Por ejemplo, el envejecimiento está asociado con una
variabilidad incrementada en la expresión génica en
gemelos y aclaró el efecto de las características cardiomiocitos. Las células madre hematopoyéticas viejas
también exhiben cambios en la expresión génica. Estos
ambientales sobre la función genética. Hasta la fecha se cambios son consistentes con una predisposición hacia la
han analizado en una gran cantidad de gemelos 119
homozigóticos, las diferencias globales, la metilación
específica del DNA y la modificación de las histonas. Los
datos obtenidos han revelado un cambio epigenético entre
estos hermanos MZ durante el envejecimiento, que se
asoció con discordancias fenotípicas, las cuales fueron
atribuida a un ambiente no compartido (15, 16). Existen
evidencias experimentales de la modulación epigenética en
respuesta a factores ambientales y a partir de otras fuentes.
Ejemplos incluyen un ambiente intrauterino anormal
asociado con la regulación de genes implicados en la
función de las células beta pancreáticas y la dieta materna,
respecto al perfil de metilación del DNA de la
descendencia. Existen cambios epigenéticos que ocurren
durante el desarrollo ontogénico, que no se pueden
explicar solo por factores ambientales, tales como en
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