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por su capacidad de frenar la proliferación y la progresión
neoplásica en células que acarrean lesiones oncogénicas.
Muchas células senescentes, tanto si son consecuencia
de excesivas rondas de proliferación o activadas por
oncogenes, muestran grandes cambios en la estructura de
la cromatina, porque forman dominios especializados de
heterocromatina facultativa, denominados focos de
heterocromatina asociados a la senescencia (SAHF).
Estos SAHF están más condensados que la cromatina de la
interfase y contienen modificaciones en las histonas y
proteínas asociadas a las características de la
heterocromatina. Los SAHF silencian la expresión de
genes promotores de la división celular, y así contribuyen
a la parada de la proliferación típica de la senescencia.
Aunque los SAHF parecen ser el resultado de la
condensación de cromosomas casi enteros, las secuencias
de DNA que están típicamente contenidas en la
heterocromatina constitutiva, tal como los pericentrómeros
y telómeros, parece que son excluidos del grueso del
cromosoma condensado. Esto sugiere que estas regiones
heterocromáticas, son quizás desheterocromatinizadas en
células senescentes. De acuerdo con esta idea, al menos
para los telómeros, María Blasco ha demostrado que los
telómeros cortos de ratones que carecen de telomerasa,
tienen la heterocromatina reducida cuando se los compara
con los telómeros de las células normales (9). Así que, en
tanto en cuanto envejece el tejido, la senescencia celular
parece estar acompañada por una redistribución de la
heterocromatina, desde la heterocromatina constitutiva
hasta otros sitios normalmente eucromáticos,
específicamente hasta aquellos dominios especializados de
heterocromatina facultativa.
CAMBIOS EPIGENÉTICOS DURANTE EL
EN V EJECIMIEN TO
La modificación epigenética mas estudiada es la
metilación del DNA en los residuos citosina que van
seguidos de un nucleótido guanina. Normalmente, la
metilación conduce al silenciamiento del gen, pero puede
llevar también a la expresión de genes vecinos. Otra
modificación epigenética, es la que determina la
organización de las histonas (acetilación, metilación, etc.), los nucleosomas, son las unidades básicas de la cromatina.
produciendo una alteración en la accesibilidad al DNA
para la transcripción.
La metilación covalente del DNA en el genoma de
mamíferos supone la adición de un grupo metilo al anillo
aromático de una base del DNA. Esta reacción está
restringida, en mamíferos, al anillo de la citosina del
dinucleótido CpG, que da lugar a la 5 metil citosina
(5mC), y está catalizada por la DNA metiltransferesa
(DNMT), en presencia de un donador de grupos metilos, la
S-adenosilmetionina (SAM) (Figura 3). La 5mC puede
sufrir una desaminación espontánea y dar lugar a timina
(T) lo cual hace que los CpG sean puntos calientes para la
mutación y se eliminen poco a poco durante la evolución.
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Manel Esteller Badosa
Figura 3. Metilación de la citosina mediante la actividad
enzimática de la (DNMT) en presencia de un agente donador
de grupos metilos la S adenosilmetioionina (SAM).
La metilación del genoma origina el silenciamiento de
determinadas áreas del DNA. Hay dos tipos de metilación,
la metilación de mantenimiento y la metilación de novo.
La primera añade grupos metilo a cadenas de DNA
recientemente sintetizadas en puntos opuestos a los sitios
metilados en la cadena madre. Esta actividad asegura que
las moléculas hijas de DNA mantengan un perfil de
metilación después de la división celular. La metilación de
novo, añade grupos metilo en posiciones nuevas,
cambiando el del perfil de metilación en una región
localizada del genoma. Los genes que se deben expresar en
los tejidos, tienen regiones no metiladas conocidas como
islas CpG, localizadas en la dirección opuesta a los genes.
Los genes que se deben silenciar en los tejidos
diferenciados tienen metiladas las islas CpC, lo que
permite que un complejo histona-desacetilasa (HDAC), se
una y comprima la forma del material genómico e inactive
el gen. Las islas CpG son regiones del DNA que poseen
dinucleótidos de citosina y guanina en elevada frecuencia,
y su metilación cerca o dentro de los promotores de los
genes es lo que causa el silenciamiento de dichos genes
(10). Dado que envejecimiento y cáncer presentan
alteraciones epigenéticas que convergen en algunos casos,
interesa conocer la función y la significación biológica de
las alteraciones epigenéticas que se acumulan durante el
envejecimiento y son importantes en la tumorigénesis.
Ejemplos los proporcionan la pérdida global de la
metilación del DNA en el envejecimiento y en el cáncer
por el promotor de la hipermetilación de genes con un
papel dual en la supresión tumoral y en la progeria (11).
La modificación de la cromatina es el segundo y más
complejo aspecto de la epigenética. Las protagonistas aquí
son las histonas, las proteínas básicas que forman el
nucleosoma (Figura 2).
Las histonas H2A, H2B, H3 y H4, junto con 147 pares
de bases de DNA genómico, que se enrrollan alrededor de
Las interacciones entre el DNA y las histonas conducen a
un elevado grado de condensación que impide la
transcripción génica. La modificación epigenética de las
histonas, tiene un perfil definido durante el envejecimiento
y la transformación celular. Las sirtuínas, una familia de
desacetilasas dependientes de NAD, actúan sobre la lisina
(K) 16 de la histona 4, y se les considera que establecen
una conexión entre la transformación celular y la
longevidad. Por ejemplo, la trimetilación de la H4-K20,
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