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ontogénico, la senescencia y la proliferación celular.
También interesa conocer cuáles son las alteraciones
epigenéticas que se acumulan por efecto de la vejez y
tienen un papel directo en la transformación celular, y
aquellas modificaciones epigenéticas que muestran una
clara evolución durante el envejecimiento, que se invierten actividad de varios miembros de la familia de sirtuínas,
en cáncer (30). El ejemplo mejor conocido del primer
caso, es la pérdida global de metilación del DNA en
envejecimiento y en cáncer y la hipermetilación del
promotor de genes con un doble papel en la supresión
tumoral y en la progeria, tales como WRN y LNMA. Uno
de los ejemplos más estudiados del segundo caso es
probablemente la longitud telomérica que puede ser
Figura 5. Evolución de los mecanismos moleculares relacionados con la epigenética durante el envejecimiento y el cáncer (Fraga,
Agrelo y Esteller 2007) (28).
FÁRMACOS EPIGENÉTICOS
Entre las dianas terapéuticas epigenéticas, las
metiltransferasas del DNA y las desacetilasas de las
histonas, son en la actualidad las más estudiadas en lo que son específicos, hay de tratar de buscar la especificidad
se refiere a nuevos fármacos. Los perfiles de metilación
del DNA son relativamente maleables y la exploración de
las marcas epigenéticas está siendo en la actualidad un
medio útil de detección temprana y diagnóstico. Como las
alteraciones en las modificaciones epigenéticas son
reversibles, los fármacos epigenéticos que revierten la
metilación aberrante del DNA, inhibiendo la actividad de
las DNMT o la de los enzimas que modifican las histonas,
específicamente las HDAC, ya son quimioterapias
aprobadas para algunas clases de cáncer. Como el
epigenoma puede también ser modulado por la dieta, la
prevención es un campo emergente de investigación para
enfermedades asociadas a la edad. Por ejemplo, las
modificaciones epigenéticas responsables de la
enfermedad de Alzheimer (AD), en los genes implicados
en la memoria y el aprendizaje, se ha demostrado que
están hipometiladas en esta enfermedad. Por tanto, se ha
postulado que el suplemento dietético con agentes
donadores de metilo, como el ácido fólico (precursor de la
SAM), puede ayudar a restaurar la capacidad cognitiva que
declina con la edad (31). Los inhibidores de la HDAC se
ha demostrado que poseen relevancia clínica potencial en
124 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
Manel Esteller Badosa
controlada por modificaciones epigenéticas y decrece con
la edad, pero se eleva rápidamente después de la
transformación (31). Recientemente se ha descrito que la
que actúan sobre las histonas, disminuye en el
envejecimiento, mientras que se eleva en células
cancerosas. Como las sirtuínas se ha propuesto que
establecen una relación entre la restricción de la dieta y la
longevidad, considerando el papel específico de varios
miembros de esta familia en la tumorigénesis, surge la
posibilidad que las sirtuínas establezcan también conexión
entre la dieta y el cáncer (Figura 5) (28).
la AD; así, el ácido valproico, reduce la producción del ß-
amiloide y alivia los déficits de comportamiento en
modelos murinos de AD (Figura 6). Como los fármacos
que revierten las modificaciones epigenéticas anómalas no
para mejorar la terapéutica epigenética. También hay que
considerar que un epigenoma individual puede ser
modulado por dietas sanas y un estilo de vida saludable,
que reducen el riesgo de enfermedad y los achaques
propios de la vejez (32). Componentes fitoquímicos como
el resveratrol (activador de las sirtuínas) y la curcumina
(poderoso antioxidante), están siendo considerados y
recomendados por sus efectos sobre el envejecimiento y la
calidad de vida.
En la actualidad, las dianas más avanzadas en este
campo son las DNA metiltransferasas (DNMT), y las
histona desacetilasas (HDAC), para las que ya hay
fármacos aprobados por las agencias reguladoras y están
utilizándose en clínica. Además, diversos inhibidores de la
HDAC y de la DNMT se encuentran hoy en día en ensayos
clínicos que incluyen terapias combinadas. Las restantes
dianas, histona acetiltransferasas (HAT), histona
metiltransferasas (HMT), e histona desmetilasas (HD) se
encuentran en estadios menos avanzados que van desde los
desarrollos preclínicos a las fases clínicas. Hay que
destacar que estos inhibidores están siendo estudiados en
enfermedades asociadas al envejecimiento, por