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Solid lipid nanoparticles for gene therapy

A Subrretiniana,?2?semanas Subrretiniana,?2?meses
Intravítrea,?2?semanas

RPE SLNs-Protamina-AH RPE RPE SLNs-Protamina-AH
PR SLNs-Protamina-Dextrano PR PR SLNs-Protamina-Dextrano
ONL ONL ONL
OPL OPL SLNs-Protamina-AH OPL
INL INL SLNs-Protamina-Dextrano INL
IPL IPL IPL
GC GC GC

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
min. max. min. max. min. max.

B Intravítrea Subrretiniana Subrretiniana
2?semanas 2??semanas 2?meses

Ratón sano Ratones deficientes en?RS1?tratados con?el?vector?SLNs-Protamina-AH? RPE:?epitelio pigmentado de?retina
PR:?fotorreceptores
ONL:?capa nuclear?externa
OPL:?capa plexiforme externa
INL:?capa nuclear?interna
IPL:?capa plexiforme interna
GC:?células ganglionares

Ratón deficiente en?RS1 Ratones deficientes en?RS1?tratados con?el?vector?SLNs-Protamina-Dextrano
no?tratado

Figura 9. A. Expresión de retinosquisina en las retinas de los ratones deficientes en RS1 tratados por vía intravítrea o por vía
subrretiniana con los vectores SLNs-Protamina-AH y SLNs-Protamina-Dextrano. B. Imágenes de las retinas tratadas con la
tinción tricrómica de Masson.

6.1.b. Enfermedad de Fabry (EF) (ReplagalTM®) y agalsidasa beta (Fabrazyme®). Estos
medicamentos deben administrarse por vía parenteral cada
La EF es una alteración metabólica, multisistémica y dos semanas, y producen mejora de la patología renal y
grave, de carácter hereditario. Se trata de una enfermedad cardíaca además de reducir el dolor y mejorar la calidad de
monogénica, ligada al cromosoma X, que se produce por vida de los pacientes (65,66) pero su eficacia depende
claramente de que se instaure en fases iniciales (67,68).
diversas mutaciones en el gen de la a-galactosidasa A (a- Otro inconveniente es que desencadena la formación de
Gal A). En condiciones normales esta enzima rompe la
anticuerpos anti-a-Gal A (69). También hay que
porción de a-galactosilo terminal de la considerar los efectos adversos (70), y el elevado coste del
globotriaosilceramida Gb3, para dar galactosa y tratamiento; se estima que el coste anual por paciente es de
aproximadamente 210.000 euros (71). Debido a las
lactosilceramida. En los casos en los que la a-Gal A es limitaciones de la terapia actual de la EF, existe una clara
defectuosa, se acumula Gb3 principalmente en los necesidad de buscar nuevas estrategias para mejorar la
lisosomas, pero también en el retículo endoplasmático, la calidad de vida de los pacientes. La terapia génica para
membrana y en el núcleo de las células endoteliales tratar la EF es una nueva opción terapéutica que ha ido
vasculares, afectando de forma predominante a órganos ganando interés en los últimos años (72). Son varias las
como la piel, el sistema nervioso, el riñón y el corazón razones que hacen que esta enfermedad sea una buena
(63). La acumulación de Gb3 da lugar a manifestaciones candidata a ser tratada mediante terapia génica (73): 1) se
clínicas diversas: neuropatía dolorosa, lesiones cutáneas, debe a la alteración de un único gen, 2) con un nivel de
opacidad corneal, afectación renal, afectación cardíaca actividad de tan solo el 15-20% del nivel normal se
(hipertrofia del ventrículo izquierdo), manifestaciones consigue eficacia clínica, 3) se puede conseguir efecto
neurológicas (accidente isquémico transitorio, crisis terapéutico a largo plazo, y 4) menor coste que la TES.
comiciales, lesiones isquémicas), manifestaciones
gastrointestinales (dolor abdominal de tipo cólico y Para probar la utilidad de las SLNs en la EF,
postpandrial, diarrea autolimitada). La incidencia de la EF, preparamos diferentes formulaciones con el plásmido pR-
que es considerada una enfermedad rara, no es bien M10-aGal A, que codifica para la a-Gal A, a base de
conocida y oscila entre 1:117.000 y 1:476.000. La terapia SLNs, protamina y dextrano. Los vectores fueron capaces
enzimática sustitutiva (TES) es actualmente el único de transfectar la línea celular HepG2 (células hepáticas de
tratamiento. Existen dos medicamentos basados en la
enzima recombinante aprobados por la EMA y por la Food origen humano) e inducir la producción de a-Gal A,
and Drug Administration (FDA): agalsidasa alfa

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