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2. MECANISMOS DE REPARACIÓN DEL ADN Y reparación cabe citar los siguientes: mecanismos de
CÁNCER reparación por escisión de bases (Base Escisión Repair o
BER), mecanismos de reparación por escisión de
2.1. Mecanismos de reparación del ADN nucleótidos (Nucleotide Escision Repair o NER),
mecanismos de reparación de errores de replicación (
El ADN genómico de todos los organismos está MisMatch Repair System o MMR), y mecanismos de
constantemente sometido a la acción de agentes exógenos reparación por recombinación homóloga.
y endógenos que provocan modificaciones en el mismo.
Además, algunas vías del metabolismo del ADN, como es 2.2. Sistema MMR y Cáncer
el proceso de replicación, también provocan alteraciones
en su estructura debido a la introducción de errores durante El correcto funcionamiento del sistema de reparación
la síntesis de las nuevas cadenas. Por otro lado, resulta de errores de replicación, o de apareamientos incorrectos,
esencial el mantenimiento de la integridad del genoma, es crítico para el mantenimiento de la integridad del
con objeto de que éste se transmita sin alteraciones entre genoma. En mamíferos las proteínas del sistema MMR
las distintas generaciones. Por ello, las células superiores mejor conocidas son las que se citan en la Tabla 1.
disponen de distintos sistemas de reparación, cuya
actuación está encaminada básicamente al mantenimiento
de la integridad del ADN. Entre estos sistemas de

Tabla 1. Proteínas “MMR” en mamíferos.

Proteína Función

MSH2 Forma heterodímeros con MSH3 y MSH6 para:

Reparar errores de replicación

Reparar apareamientos incorrectos en intermediarios de recombinación

Impedir recombinación entre secuencias no idénticas

Mediar respuesta a daño en el ADN

MSH3 Forma heterodímeros con MSH2

MSH4 Forma heterodímeros con MSH5

MSH5 Forma heterodímeros con MSH4

MSH6 Forma heterodímeros con MSH2

PMS2 Forma heterodímeros con MLH1 para:

Reparar errores de replicación

Reparar apareamientos incorrectos en intermediarios de recombinación

Impedir recombinación entre secuencias no idénticas

Respuesta a daño en el ADN

MLH1 Forma heterodímeros con PMS1, MLH2 y MLH3

PMS1 Forma heterodímeros con MLH1 para:

Reparar errores de replicación

Reparar apareamientos incorrectos en intermediarios de recombinación

MLH3 Forma heterodímeros con MLH1 para reparar errores de replicación

Este sistema actúa a través de proteínas que, en un Este complejo puede translocarse en ambas direcciones en
primer paso, se encargan de reconocer las distorsiones busca de una cadena discontinua. Para que la base errónea
originadas en la estructura del ADN como consecuencia de pueda ser eliminada se necesita que exista una mella en la
la existencia de apareamientos incorrectos de bases. El cadena alterada y, además, que la cadena molde
modelo actual de funcionamiento del sistema post- antiparalela permanezca intácta. Además, en Eucariotas no
replicativo MMR, sugiere que el proceso en Mamíferos parece existir una actividad endonucleásica asociada a las
comienza por el reconocimiento de las bases desapareadas. bases desapareadas. In vitro, se ha descrito que el
En células humanas, este proceso es mediado complejo hMSH2/hMSH6·ATP·DNA asocia a una
predominantemente por el complejo heterodimérico exonucleasa 5’-3’, EXO-1, la cual elimina varios cientos
hMSH2/hMSH6. Dicho complejo unido al par de bases de nucleótidos a partir de una mella situada hacia 5’ de la
desapareadas sufre un cambio conformacional dependiente base desapareada, avanzando hacia la base desapareada, la
de ATP, convirtiéndose en una especie de pinza deslizante cual resulta eliminada. Mientras tanto la cadena sencilla de
susceptible de deslizarse a lo largo del esqueleto de DNA. DNA molde permanece protegida por las proteínas RPA.
Al complejo hMSH2/hMSH6·ATP·DNA se le une un La exonucleasa EXO-1 se mantiene activa según se van
segundo heterodímero formado por la unión incorporando nuevas moléculas del complejo
hMLHl/hPMS2, proceso igualmente dependiente de ATP. hMSH2/hMSH6·ATP·DNA, interrumpiéndose su

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