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Manuel R. Benito de las Heras
Premio Nobel 2015 de Química. Genes reparadores del ADN
Manuel R. Benito de las Heras
Corresponding Author: benito@farm.ucm.es
1. INTRODUCCIÓN
El cáncer o desarrollo tumoral se caracteriza por un
crecimiento excesivo y descontrolado de un grupo de
células que invaden y dañan tejidos y órganos. Es una de
las causas mas frecuentes de mortalidad ocupando un
segundo puesto en los países desarrollados detrás de las
enfermedades cardiovasculares o coronarias. La incidencia
del cáncer ha aumentado en las últimas décadas; si bien es
notorio que en aquellos países donde el control sanitario es pacientes desarrollan linfomas de tipo no Hodgkin,
mayor ha habido una disminución de los casos de
mortalidad, en los últimos años, debido a los grandes
avances en los tratamientos terapéuticos y en el
diagnóstico precoz. El cáncer es el resultado de dos
procesos sucesivos: el aumento de la proliferación de un
grupo de células formando un tumor o neoplasia y la
posterior adquisición por parte de estas células de
capacidad invasiva permitiéndoles migrar desde su lugar
de origen a otros tejidos u órganos, proceso conocido
como metástasis. Para entender o estudiar la
carcinogénesis hay que tener en cuenta su alta
complejidad, la cual que se refleja en la gran
heterogeneidad y variabilidad morfológica y pronóstica de
los tumores y el gran número de alteraciones moleculares
oncogénicas descritas. Estas seguirán aumentando
conforme se avance en el conocimiento de nuevas
moléculas o nuevas funciones de moléculas ya conocidas,
cuya activación o inactivación puedan afectar a los
procesos de proliferación y diferenciación celular, ya sea a alterar nuestros genes. Estos agentes externos se pueden
nivel del ciclo celular, a nivel de apoptosis etc.
El cáncer se considera una enfermedad genética
esporádica, excepcionalmente hereditaria. El proceso de
formación de un tumor consiste en la acumulación de
múltiples alteraciones en el genoma de las células que
forman dicho tumor. Existen dos posibles conjuntos de
alteraciones genéticas: cambios en la secuencia del ADN y
cambios epigenéticos que afectan a la expresión de genes.
Las alteraciones a nivel de secuencia pueden ser
deleciones de regiones cromosómicas, que implican
pérdida de genes que pueden estar relacionados con la
regulación negativa del ciclo celular, como es el caso de
los genes supresores de tumores; mutaciones génicas que
pueden activar o inactivar distintas proteínas;
amplificaciones génicas que conllevan la sobreexpresión
de genes específicos; e incluso, pérdidas y ganancias de
cromosomas enteros. En cuanto a alteraciones epigenéticas
nos encontramos con el silenciamiento de genes causado
por hipermetilación de las islas CpG localizadas en sus
promotores, como es caso de p16INK4a, el gen MLH1 o el
gen BRCA1. Cuando estas alteraciones se encuentran en
las células de la línea germinal se transmiten a la
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An Real Acad Farm Vol. 81, Nº 4 (2015), pp. 386-397
descendencia. Este es el caso del cáncer de mama,
patología en la que aproximadamente un 5-10% de los
afectados son consecuencia de la herencia por vía germinal
de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. También
en este grupo encontramos alteraciones genéticas que
transmiten una predisposición a desarrollar un tipo o varios
tipos de tumores, como es el caso de la ataxia
telangiectasia, cuya mutación afecta al gen ATM que esta
implicado en los procesos de reparación del ADN, y sus
leucemias linfocíticas agudas, carcinoma de estómago y,
además, poseen una alta predisposición para el cáncer de
mama. Estas alteraciones genéticas en el cáncer hereditario
pueden afectar a genes supresores y a genes de reparación
del ADN. Ejemplos de mutaciones en genes reparadores
del ADN aparecen en algunos casos como el cáncer
colorrectal hereditario de tipo no polipósico (HNPCC) con
mutaciones fundamentalmente en los genes MSH2 y
MLH1. En cuanto a mutaciones en genes supresores de
tumores, encontramos un tipo de cáncer muy conocido
como es el retinoblastoma, donde el gen alterado es el gen
supresor de tumores Rb; la poliposis familiar adenomatosa,
donde el gen afectado es APC; el tumor de Wilms, con el
gen Wt1 mutado; las neurofibromatosis de tipo 1 y 2 con
alteraciones en los genes NF1 y NF2.
Las causas del cáncer residen en: a) fallos endógenos
en procesos celulares y b) agentes externos que pueden
dividir en tres grupos: agentes químicos, algunos naturales,
pero la mayoría producidos por la actividad industrial que
causan entre un 80-90% de los casos; agentes físicos como
radiaciones ionizantes, luz ultravioleta y fibras minerales
(asbestos) que constituyen el 5% de los casos; y los virus
responsables de un 5-10% de los cánceres (tales como
HPV-16, HPV-18 y otros).
Hay muy pocos casos de tumores que posean
alteraciones constantes, solamente en algunos procesos
linfoproliferativos y algunas leucemias que tienen
translocaciones características, como es el caso de los
linfomas foliculares con la translocación t(14,18), linfomas
del manto t(11;14), leucemia mieloide crónica t(9;22) etc.
Entre los mecanismos implicados en la carcinogénesis
humana, dos de ellos serán objeto de atención en este
capitulo, a saber:
1) Mecanismos de reparación del ADN y sus
alteraciones en cáncer.
2) Integridad de los extremos teloméricos y su
implicación en cáncer.
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain