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Óscar
Miguel
Rivera
Borroto
&
col.

grado
de
interacción
con
el
blanco,
se
debe
diseñar
un
procedimiento
experimental

denominado
ensayo
de
la
actividad
biológica.
La
actividad
de
las
moléculas

candidatas
puede
ser
subsecuentemente
ensayada
con
el
objetivo
de
encontrar

candidatos
a
fármacos,
o
compuestos
líderes,
capaces
de
interferir
con
el
blanco
a

bajas
concentraciones
(1).
La
identificación
de
candidatos
prometedores
en
esta

vasta
(casi
infinita)
cantidad
de
moléculas
depende
fuertemente
de
la
pericia

bioquímica
y
que
tradicionalmente
se
logra
en
un
proceso
iterativo,
denominado

como
el
ciclo
de
descubrimiento
de
fármacos
que
alterna
entre
los
pasos
de

selección,
síntesis
y
ensayo
biológico
de
los
candidatos,
guiando
este
último
al

próximo
paso
de
selección
(5).

Durante
los
ensayos
biológicos
iniciales
del
ciclo
de
descubrimiento
de

fármacos
son
identificados
las
entidades
noveles
o
“hits”.
A
esta
fase
de
generación

de
hits
le
sigue
la
fase
de
generación
de
cabezas
de
serie,
líderes
o
“leads”,
donde

los
hits
identificados
son
validados
mediante
ensayos
confirmativos
y
refinados

estructuralmente
con
el
objetivo
de
incrementar
su
potencia
con
respecto
al

blanco.
De
lograrse
una
potencia
suficiente,
se
pueden
realizar
ensayos
biológicos

adicionales
para
asegurar
que
el
compuesto
líder
no
interacciona
con
proteínas

homólogas
al
blanco,
con
el
fin
de
limitar
sus
efectos
secundarios
(6).

Hasta
este
punto,
es
posible
identificar
compuestos
líderes
con
perfiles
de

unión
al
blanco
adecuado.
Sin
embargo,
el
fármaco
no
solo
debe
interferir
con
el

blanco
terapéutico,
sino
que
además
debe
poseer
un
perfil
biológico
favorable,

específicamente
una
toxicidad
baja,
de
manera
que
no
sea
dañino
para
el

organismo,
y
propiedades
farmacocinéticas
adecuadas.
De
manera
general,
la

farmacocinética
está
relacionada
con
el
comportamiento
de
un
fármaco
en
el

organismo,
tales
como
su
capacidad
de
pasar
al
torrente
circulatorio
y
alcanzar
el

blanco,
y
ser
posteriormente
destruido
y
eliminado
por
el
organismo.
Las

principales
propiedades
farmacocinéticas
se
resumen
en
el
acrónimo
ADME,
que

incluye
los
procesos
de
Absorción,
Distribución,
Metabolismo
y
Excreción
(7,
8).

De
este
modo,
el
desarrollar
un
medicamento
exitoso
es
el
resultado
del

descubrimiento
del
mejor
compromiso
entre
numerosos
objetivos
que
muy
a

menudo
compiten
entre
sí.
El
fracaso
de
un
candidato
a
fármaco
con
una
potencia

adecuada
durante
el
proceso
de
desarrollo
es
debido
principalmente
a
una
pobre

biodisponibilidad,
y/o
toxicidad
(9).
De
forma
simplificada,
el
fármaco
ideal

debería
tener
la
mayor
eficacia
terapéutica
y
biodisponibilidad,
y
la
mínima

toxicidad
posible,
lo
que
evidencia
la
naturaleza
multiobjetiva
del
proceso
de

descubrimiento
de
fármacos
(ver
Figura
1).
Lo
anterior
sugiere
que
en
la
fase
de

optimización
del
líder,
la
capacidad
de
mejorar
el
perfil
terapéutico
del
candidato

seleccionado
basándose
solamente
en
su
actividad
farmacológica
se
ha

sobreestimado
lo
que
refuerza,
durante
la
fase
de
identificación
del
líder,

considerar
las
propiedades
toxicológicas
y
farmacocinéticas
del
candidato

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