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Perspectiva
general
sobre
el
proceso
de
desarrollo
de
fármacos…

introduced
as
a
rational
and
complementary
alternative
to
the
early
stages
of
this

process.
In
this
sense,
we
will
focus
on
similarity
searching
and
its
key

components.

Keywords:
Drug
development
process;
Virtual
screening
techniques;
Molecular

similarity;
Similarity
searching.

1.
INTRODUCCIÓN

El
desarrollo
de
una
terapia
para
una
patología
específica
es
un
proceso

usualmente
estructurado
en
tres
pasos.
El
primer
paso
-­-identificación
de
la
diana

biológica
o
terapéutica-­-
consiste
en
la
identificación
de
una
molécula
biológica,

mayormente
proteínas,
involucrada
en
algún
mecanismo
que
participa
en
algún

proceso
patológico.
El
propósito
del
segundo
paso
es
identificar
una
molécula
con

un
perfil
biológico
interesante,
capaz
de
interferir
con
el
blanco
terapéutico
antes

mencionado.
Eventualmente,
antes
de
que
el
candidato
a
fármaco
entre
al

mercado,
en
el
tercer
paso
-­-validación
clínica-­-
debe
probar
su
eficiencia
y

seguridad
a
través
de
una
evaluación
extensiva
en
animales
y
humanos
(1,
2).

1.1.
Identificación
de
la
diana
biológica
o
terapéutica

El
objetivo
principal
en
la
investigación
terapéutica
es
interferir
alguna
vía
o

señal
metabólica
responsable
de
una
enfermedad
o
proceso
patológico.
Las
vías
o

señales
metabólicas
son
cascadas
de
reacciones
químicas
intracelulares
que
llevan

respectivamente
a
la
formación
de
un
producto
metabólico
que
es
usado
por
la

célula,
o
a
una
alteración
de
la
expresión
de
un
gen
debido
a
la
activación
de

factores
de
transcripción.
La
tarea
de
la
investigación
terapéutica
es
encontrar
una

molécula
de
fármaco
capaz
de
modificar
esta
vía
mediante
la
alteración
de
una

entidad
clave
involucrada
en
la
cascada
de
reacciones
correspondiente:
el
blanco

terapéutico.
La
identificación
del
blanco
involucra
conocimientos
tanto
biológicos

como
químicos,
con
el
objetivo
de
descubrir
blancos
potenciales
y
conocer
en
qué

medida
este
puede
ser
alterado
por
una
molécula
de
fármaco
(2).
Previo
a
la
fase

de
descubrimiento
de
fármacos,
el
blanco
terapéutico
identificado
debe
ser

validado
con
el
objetivo
de
demostrar
su
papel
determinante
en
la
enfermedad.

Esta
validación
usualmente
involucra
experimentos
in
vitro
e
in
vivo
(3).

1.2.
Descubrimiento
de
fármacos

En
este
segundo
paso,
el
objetivo
es
encontrar
una
molécula
pequeña,

denominada
ligando,
capaz
de
unirse
mediante
fuerzas
intermoleculares
al
blanco

biológico
y
alterar
su
funcionamiento
normal.
Esta
interacción
se
dice
que
es

directa
cuando
el
fármaco
se
une
al
sitio
activo
del
blanco
y
compite
con
su

sustrato
natural,
o
indirecta
si
el
fármaco
se
une
a
un
sitio
secundario
e
induce

cambios
en
la
conformación
química
del
blanco,
modulando
así
su
afinidad
con
el

ligando
natural
(4).
Para
cuantificar
la
actividad
del
ligando,
correspondiente
al

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