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Nuevas
estrategias
en
terapia
antitumoral
basadas
en
la
inducción
de
la
apoptosis

Las
células
de
melanoma
B16
fueron
expuestas
a
diferentes

concentraciones
de
NBDHEX
en
monoterapia,
y
los
resultados
indicaron
que
este

agente
tenía
efecto
apoptótico
en
las
células
B16
y
que
a
una
concentración
de
10

µM
inducía
apoptosis
en
casi
el
100%
de
las
células
a
las
48
h.

3.2.
Inhibidores
de
mtor

mTOR1
(mammalian
target
of
rapamycin),
es
una
serina/Treonina
quinasa

de
289
kDa,
que
participa
en
la
vía
fosfatidilinositol
3'-­-quinasa/AKT.
Regula

múltiples
eventos
celulares
como
el
crecimiento
celular
y
la
proliferación,
la

diferenciación,
la
migración,
y
la
supervivencia.
Esta
proteína
está
activada
en

múltiples
tumores
y
su
activación
es
capaz
de
generar
la
proliferación
celular
y
de

evitar
la
apoptosis,
lo
que
conduce
a
su
crecimiento
desordenado.
La
rapamicina
es

un
inhibidor
de
mTOR
que
actúa
formando
inicialmente
un
complejo
con
una

proteína
citosólica
de
12
kDa,
designado
FK-­-506-­-proteína
de
unión
12
(FKBP-­-12),

y
posteriormente
este
complejo
se
une
a
mTOR
inhibiendo
su
función,
lo
que

desencadena
una
activación
rápida
y
sostenida
de
la
apoptosis
mediante
la
vía
de

señalización
de
la
quinasa
1
(18).
De
esta
forma
la
rapamicina
y
sus
análogos,

temsirolimus,
RAD001
y
AP23573,
ahora
en
ensayos
clínicos
como
agentes

anticancerosos,
inhiben
potentemente
la
proliferación
de
células
tumorales.

Temsirolimus

Temsirolimus
(CCI-­-779),
es
un
éster
derivado
de
rapamicina
con
mayor

solubilidad
en
agua.
A
dosis
no
tóxicas,
temsirolimus
presentó
actividad

antitumoral
sobre
diversos
modelos
de
cáncer
tales
como
gliomas,

rabdomiosarcomas,
meduloblastoma,
tumores
de
cabeza
y
cuello,
líneas
celulares

de
páncreas,
próstata
y
mama
(19),
obteniéndose
un
mayor
efecto
terapéutico

cuando
se
utilizó
en
combinación
con
los
agentes
antineoplásicos
que
por

separado.
En
2007
fue
aprobado
por
la
FDA
como
primera
línea
de
tratamiento

para
el
cáncer
renal.
También
se
han
realizado
estudios
en
fase
III
para
el

tratamiento
de
linfoma
y
en
fase
II
en
cáncer
de
mama
y
linfoma
mostrando
un

beneficio
frente
a
otros
tratamientos
especialmente
en
el
caso
del
linfoma
(20).
Los

principales
efectos
secundarios
detectados
son
alteraciones
hematológicas,

hipercolesterolemia
y
reacciones
alérgicas.

Everolimus

Everolimus
(RAD001)
es
un
derivado
de
la
rapamicina
de
administración

oral.
Se
ha
evaluado
su
actividad
antineoplásica
en
varias
líneas
celulares

tumorales
humanas
in
vitro
y
en
modelos
de
xenoinjertos
in
vivo
con
una
IC50
que

va
de
5
hasta
1800
nM.
Se
ha
demostrado
su
efecto
antineoplásico
frente
a

melanoma,
cáncer
de
pulmón,
adenocarcinoma
pancreático
y
carcinoma
de
colon.

Este
fármaco
posee
también
actividad
antiangiogénica
ya
que
inhibe
la

proliferación
de
las
células
endoteliales
vasculares
humanas.
Los
efectos

219