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NOTICIAS
CIENTÍFICAS…
Otra
posible
diana
de
INH,
es
la
ß--cetoacil
ACP
sintasa
(KasA)
(19),
pero
los
datos
bioquímicos
y
genéticos
no
apoyan
esta
propuesta.
Por
otra
parte,
se
ha
demostrado
que
la
forma
activa
de
INH,
también
forma
con
NADP+
el
aducto
INH--
NADP
que
inhibe
la
dihidrofolato
reductasa
(DHFR)
de
M.
tuberculosis
con
una
gran
afinidad.
Sin
embargo,
no
se
ha
demostrado
que
la
sobreexpresión
del
gen
dhfr
confiera
resistencia
a
INH
en
micobacterias
(20).
Tampoco
se
ha
demostrado
que
la
supuesta
interacción
con
enzimas
respiratorias
de
los
radicales
NO
que
podrían
originarse
cuando
INH
se
activa
por
KatG,
sea
responsable
en
parte
de
la
actividad
bactericida
(21).
Tan
controvertidos
como
los
mecanismos
para
explicar
la
acción
bactericida
de
INH
sobre
M.
tuberculosis,
son
los
propuestos
para
explicar
las
resistencias
a
este
fármaco.
En
su
mayoría,
se
asocian
a
mutaciones
del
gen
katG,
con
la
consiguiente
pérdida
de
actividad
de
la
enzima
KatG
y,
por
tanto,
de
la
formación
del
aducto
INH--NAD
inhibidor
de
InhA.
De
las
más
de
130
mutaciones
de
katG
conocidas,
la
más
común
es
la
S315T.
Otra
mutación
frecuente
del
gen
inhA
en
cepas
resistentes,
es
la
S94A,
que
se
localiza
en
el
bolsillo
de
unión
de
InhA
con
NADH,
reduciendo
la
afinidad
entre
la
enzima
y
el
cofactor.
Datos
cristalográficos
de
rayos
X,
indican
que
esta
mutación
distorsiona
la
red
de
enlaces
de
hidrógeno,
por
lo
que
el
valor
Ki
para
el
aducto
INH--NAD
es
mayor
(22).
Otras
mutaciones
de
la
enzima
InhA
que
afectan
al
lugar
de
unión
del
cofactor
NADH,
como
son
I21V,
I47T,
y
S94A,
producen
un
gran
reducción
en
la
afinidad
de
éste
por
la
enzima
pero
influyen
muy
poco
en
la
afinidad
del
aducto
INH--NAD,
lo
que
hace
pensar
que
son
poco
importantes
para
la
resistencia
a
INH.
Ahora
bien,
como
estos
estudios
se
realizan
con
enzimas
aisladas,
es
posible
que
las
interacciones
entre
InhA
y
otras
proteínas
del
Mycobacterium
sean
críticas
para
modular
su
actividad
in
vivo.
Es
un
hecho,
que
varios
componentes
del
proceso
FAS--II
se
asocian
entre
sí
y
que
la
inhibición
de
InhA
en
sus
mutantes
produce
cambios
conformacionales
significativos
(23).
En
varias
cepas
de
laboratorio
resistentes
a
INH,
se
han
encontrado
mutaciones
en
el
gen
ndh
que
codifica
la
NADH
deshidrogensa
NdhII,
de
forma
que
el
NADH
acumulado
compite
con
el
aducto
INH--NAD
para
interaccionar
con
la
enzima
InhA
(24).
Sin
embargo,
son
raras
las
mutaciones
de
ndh
encontradas
en
micobacterias
resistentes
aisladas
en
la
clínica.
En
éstas,
se
han
encontrado
además
de
los
ya
mencionados,
algunos
mecanismos
de
resistencia
asociados
a
mutaciones
katG
como
las
que
afectan
al
gen
kasA
y
a
la
sobreexpresión
de
la
enzima
N--acetiltransferasa
(Nat),
que
cataliza
la
N--acetilación
de
INH
impidiendo
su
activación
por
KatG
(Figura
4).
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