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ARTÍCULO

Síntesis
de
Inhibidores
Selectivos
de
MMP-­-2
utilizando
Química

Click

José
María
Zapico1,
Pilar
Serra1,
Josune
García
Sanmartín2,
Kamila
Filipiak1,
3,

Alfredo
Martínez2,
Sonsoles
Martín
Santamaría1,
Beatriz
de
Pascual-­-Teresa1,

Ana
Ramos1*

1Departamento de Química, Facultad de Farmacia, Universidad San Pablo CEU, Urbanización
Montepríncipe, 28668 Boadilla del Monte, Madrid, Spain. 2Centro de Investigación Biomédica de La
Rioja (CIBIR) C/ Piqueras 98, 26006 Logroño, Spain.3Department of Molecular Biology, Faculty of
Mathematics and Natural Sciences, The John Paul II Catholic University of Lublin, 20-718 Lublin,
Poland.

Recibido
el

4
de
abril
de
2011.

e-­-mail:
bpaster@ceu.es

RESUMEN

Siguiendo
una
estrategia
de
diseño
basado
en
fragmentos,
se
describe
la
síntesis
de

una
nueva
serie
de
inhibidores
de
MMP-­-2.
Para
ello,
se
parte
de
un
fragmento
que

contiene
simultáneamente
un
grupo
hidroxamato
como
Zinc
Binding
Group
(ZBG)
y

un
grupo
azida.
Esta
subunidad
se
conecta
mediante
química
“click"
con
otros

fragmentos
lipófilos
que
contienen
un
alquino
terminal
y
que
han
sido

seleccionados
para
interaccionar
de
manera
selectiva
con
el
subsitio
S1’
de
la
MMP-­-
2.
Los
compuestos
sintetizados
más
activos,
20
y
21,
presentan
una
alta
potencia

inhibitoria
en
MMP-­-2.
Además,
el
compuesto
20
presenta
un
prometedor
perfil
de

selectividad
frente
a
algunas
metaloproteasas
consideradas
anti-­-diana
en
cáncer,

como
MMP-­-8
y
MMP-­-9.

Palabras
clave:
Inhibidores
MMP-­-2;
Hidroxamatos;
Química
“click”;
Modelado

molecular;
Evaluación
biológica.

ABSTRACT

Synthesis
of
Selective
MMP-­-2
Inhibitors
Using
Click
Chemistry

A
new
series
of
selective
MMP-­-2
inhibitors
is
described,
following
a
fragment-­-based

drug
design
approach.
A
fragment
containing
an
azide
group
and
a
well
known

hydroxamate
ZBG,
was
synthesized.
A
click
chemistry
reaction
was
used
to
connect

the
azide
to
lipophilic
alkynes
selected
to
interact
selectively
with
the
S1’
subunit
of

MMP-­-2.
The
most
active
compounds,
20
and
21,
displayed
high
values
of
IC50

99