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SÍNTESIS
DE
INHIBIDORES
SELECTIVOS
MMP-­-2….

-­-Una
o
más
cadenas
laterales
que
puedan
establecer
interacciones
de
van
der

Waals
con
los
subsitios
de
la
enzima.

Los
hidroxamatos
han
sido
los
ZBGs
más
utilizados
en
el
desarrollo
de

inhibidores
de
MMPs,
ya
que
se
coordinan
al
zinc
formando
un
quelato
a
través
de

dos
enlaces.
La
capacidad
de
unión
de
estos
inhibidores
no
se
debe
únicamente
a

esta
coordinación
con
el
Zn2+
catalítico,
sino
que
la
afinidad
y,
sobre
todo,
la

selectividad
entre
las
diferentes
MMPs,
se
debe
fundamentalmente
a
la
interacción

de
otros
grupos
de
la
molécula
con
diferentes
subsitios
de
la
enzima.

Especialmente
interesante,
es
la
región
conocida
como
sitio
S1’,
por
ser
una
de
las

que
más
diferencias
presenta
entre
las
diferentes
MMPs
(12,
13).
Modificaciones

realizadas
sobre
la
parte
del
inhibidor
que
interacciona
con
este
subsitio
(P1’)
han

llevado
a
un
aumento
(14,
15)
o
disminución
de
la
selectividad
(16,
17).

Por
el
momento,
solamente
se
han
validado
experimentalmente
como

dianas
contra
el
cáncer
las
MMPs
1,
2
y
7
(9,
18).
De
ellas,
la
MMP-­-2
se
está

erigiendo
en
los
últimos
años
en
la
más
interesante
para
el
diseño
de
agentes

antitumorales.
La
MMP-­-1
parece
ser
la
causante
del
síndrome
musculo
esquelético

observado
clínicamente
con
inhibidores
poco
selectivos
de
MMPs
(19).
Por
otro

lado,
la
inhibición
de
otras
MMPs
como
la
3
y
8
puede
incrementar
la

tumorigénesis
y
metástasis
(20,
21).
La
MMP-­-9
es
una
enzima
muy
particular,
ya

que
su
inhibición
puede
ser
útil
en
el
tratamiento
de
pacientes
con
cáncer
en
una

etapa
inicial,
sin
embargo
debe
evitarse
en
pacientes
en
etapas
avanzadas
de
la

enfermedad
(9).

El
papel
de
la
MMP-­-2
en
cáncer
está
relacionado
con
la
estimulación
del

crecimiento
tumoral,
angiogénesis
y
metástasis,
a
través
de
su
implicación
en
la

degradación
de
la
matriz
extracelular
(22).
Además,
se
ha
visto
que
en
muestras
de

tumor
humano
está
sobreexpresada
y
se
ha
identificado
en
asociación
con
células

altamente
invasivas.
Por
estas
razones
se
ha
considerado
como
una
importante

diana
contra
el
cáncer,
y
el
diseño
de
inhibidores
selectivos
de
esta
enzima
puede

conducir
a
interesantes
agentes
anticancerosos
(23).

El
objetivo
de
nuestro
trabajo,
es
la
búsqueda
de
inhibidores
selectivos
de

MMP-­-2
y
especialmente
frente
a
MMP-­-9,
otra
gelatinasa
con
una
gran
homología

de
secuencia
en
el
sitio
activo
y
cuya
inhibición,
como
ya
hemos
mencionado,
nos

interesa
evitar.

Entre
los
inhibidores
de
MMP-­-2
descritos
en
la
bibliografía,
cabe
destacar

los
hidroxamatos
de
estructura
general
1
(Figura
1),
que
poseen
un
ciclo
de

tetrahidropirano
y
una
sulfona
en
posición
a
respecto
al
grupo
hidroxamato
(24-­-
27).
Algunos
de
ellos,
presentan
una
elevada
actividad
en
MMP-­-2,
MMP-­-9
y
MMP-­-
13,
mientras
que
son
inactivos
frente
a
MMP-­-1.

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