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ANDRÉS R. ALCÁNTARA LEÓN Y COLS. AN. R. ACAD. NAC. FARM.

Los rendimientos de reacción y e.e. del monoéster (S)-79 fueron
dependientes del disolvente utilizado. Así, se obtuvieron altos valores
de exceso enantiomérico (> 91%) con metanol, etanol, y tolueno
como co-disolventes. Más concretamente, el etanol permitió el ren-
dimiento más alto (96,7%) y el mayor e.e. (96%) para el monoéster
buscado (S)-79. Asimismo, se observó que el e.e. de este compuesto
se incrementó al disminuir la temperatura de 25 a 10º C, cuando la
biotransformación se realizó en un sistema bifásico usando etanol
como cosolvente. Una hidrólisis a escala semipreparativa de 30 g se
llevó a cabo usando 10% de etanol como codisolvente en una mezcla
de reacción de 3L (pH 7,2) a 10º C durante 11 horas. Se obtuvo un
rendimiento de 96% y un e.e. del 96,9 %.

10. AGONISTAS DEL RECEPTOR ß-2

10.1. Acilación enzimática enantioselectiva

El formoterol 85 (Figura 21) es un potente agonista de los recep-
tores ß-2, y se comercializa como una mezcla diasteroisomérica a
pesar de la variada eficacia de su eutómero. En efecto, la prepara-
ción del (R,R)-estereoisómero se consiguió por un proceso de reso-
lución enzimática (77).

La (R)-bromohidrina (R)-81 se preparó por una acilación enzi-
mática a partir de un alcohol racémico 81 para formar el producto
acetilado (S)-82 y el producto deseado que no reaccionó (R)-81 (ren-
dimiento del 46%), usando una lipasa PS-30 de P. cepacea. Por su
parte, la resolución de la amina rac-83 se consiguió por acilación
enzimática, que condujo al producto deseado (R)-84 y un produc-
to que no reaccionó (S)-83 usando una lipasa de Candida antarctica.
El rendimiento total de la reacción fue de tan sólo un 11% con
un e.e. del 96%, pero cabe resaltar que la adición de 0,15 equiva-
lentes de trietilamina llevó a un 42% de conversión y un 94% de e.e.
en tan sólo cuatro horas. La hidrólisis y posterior purificación cro-
matográfica de (R)-84 proporcionó la amina libre con un rendimien-
to del 21% y un e.e. del 94%. Seguidamente, se llevó a cabo el
acoplamiento de los dos intermedios quirales dando lugar al (R,R)-
formoterol.

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