Page 49 - 76_01

VOL. 76 (1), 105-118, 2010 EL YING Y EL YANG DE LOS TELÓMEROS...

1.3. Modelo de ratón deficiente en telomerasa

La generación de un modelo de ratón deficiente en telomerasa (ra-
tones knock-out para Terc) permitió demostrar por vez primera que
la telomerasa mantiene los telómeros en los organismos y que tiene
un impacto directo tanto en cáncer como en envejecimiento. Así, las
células deficientes en telomerasa muestran un acortamiento acelera-
do de los telómeros que conduce a fusiones cromosómicas de extre-
mo con extremo (9-12). Los ratones deficientes en telomerasa poseen
una vida media más corta que se reduce a medida que transcurren las
generaciones. Además, desarrollan prematuramente ciertas patologías
asociadas a la edad y su comienzo se puede «anticipar» en las genera-
ciones siguientes (al igual que las enfermedades humanas de disfun-
ción telomérica). Por último, los ratones deficientes en telomerasa
muestran resistencia al cáncer, validando a la telomerasa como una
prometedora diana para terapias antitumorales (13).

1.4. Telomerasa en las células madres adultas

El modelo de ratón deficiente en telomerasa nos ha permitido
también establecer el impacto que tiene la telomerasa en la fun-
cionalidad de las células madre adultas: ésta está impedida en los
ratones con telómeros críticamente cortos (como es el caso en la
generación G3 del knock-out en telomerasa). La movilización de las
células madre de la epidermis de estos ratones en respuesta a es-
tímulos mitogénicos es notoriamente menor que la de los ratones
silvestres (14). Esta movilización disminuida anticipa una mayor
resistencia al cáncer y unos fenotipos de envejecimiento en los rato-
nes deficientes en telomerasa. Un punto de control dependiente de
p53 en la ruta de señalización del daño en el DNA es el responsable
de que se encuentre impedida la contribución de las células madre
a la regeneración epitelial en los ratones deficientes en telomerasa
ya que la abrogación de p53 en estos ratones (ratones doblemente
deficientes en telomerasa y p53) rescata las deficiencias observadas
en las respuestas al tratamiento con estímulos mitogénicos: la lon-
gitud del folículo piloso y el grosor de la epidermis interfolicular son
mayores en los ratones doblemente deficientes que en los ratones
sólo deficientes en telomerasa (15).

107