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MARÍA CASCALES ANGOSTO y J. Á. ÁLVAREZ-GÓMEZ AN. R. ACAD. NAC. FARM.
diferentes tumores sobreexpresen enzimas activadores, en especial las
MT-MMP, como parte de una estrategia para localizar en la superficie
celular alguna actividad degradativa requerida para el desarrollo del
cáncer (24).
3.3. Inhibición de las metaloproteinasas
3.3.1. Inhibidores tisulares de las MMP (TIMP)
La actividad de las MMP se bloquea por inhibidores generales,
como la macroglobulina a2, presentes en plasma y fluidos tisulares,
y por inhibidores más específicos, los TIMP. Se han identificado
cuatro TIMP humanos, los cuales están anclados en la ECM o secre-
tados en el espacio extracelular. Los TIMP se unen a las MMP de
manera no covalente en complejos estequiométricos 1:1. El equi-
librio neto entre las actividades inhibidor y proteasa determina el
potencial proteolítico de los tumores y la disminución de los niveles
de TIMP se relaciona con la tumorigenesis. No obstante, existen
muchos ejemplos en los cuales la expresión de TIMP se eleva duran-
te la progresión tumoral, lo cual sería de esperar que redujera el
potencial tumorigénico. Esto puede ser una respuesta protectora del
estroma del hospedador (25, 26).
3.3.2. Otros inhibidores endógenos de las MMP
Existen varias proteínas endógenas también inhibidoras de las
MMP, y algunas contienen dominios que son homólogos a los do-
minios inhibidores de TIMP. RECK (proteína rica en cisteína, que
induce la reversión con motivos Kazal), es un inhibidor de las MMP
de la superficie celular y un regulador clave de la integridad de la
ECM y de la angiogénesis. Este es también el caso del TFPI2 (tissue-
factor pathway-inhibitor-2), una serina proteasa que puede funcionar
como inhibidora de las MMP. El C-terminal del procolágeno inten-
sificador de la proteasa (PCPE), libera un fragmento C-terminal si-
milar al dominio inhibidor de los TIMP, que posee actividad inhi-
bidora de las MMP. De igual manera los inhibidores crípticos de las
MMP pueden estar escondidos en los dominios NC1 (canstatina) del
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