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VOL. 76 (1), 59-84, 2010 METALOPROTEINASAS, MATRIZ EXTRACELULAR Y CÁNCER

da con la progresión de tumores malignos. El problema se puede
abordar desde numerosos puntos de vista, y se están ya diseñando
estrategias que tratan de actuar sobre las rutas de síntesis y secre-
ción de las diversas proteasas o sobre sus mecanismos de activación.
Sin embargo, la inmensa mayoría de los esfuerzos en este sentido
están siendo dirigidos hacia la búsqueda de inhibidores directos de
las proteasas, cuya importancia ha sido apreciada por la propia
naturaleza al dotar a los organismos de una amplia batería de inhi-
bidores endógenos capaces de hacer frente a una actividad proteo-
lítica excesiva, como la que acontece durante la progresión tumoral.
Existen inhibidores específicos de las distintas familias de proteasas,
entre los que podemos mencionar las serpinas que bloquean la ac-
tividad de las serina-proteasas, las cistatinas que actúan sobre las
cisteína-proteasas, o los TIMP. La importancia de estos últimos ha
quedado de manifiesto en recientes investigaciones, que han demos-
trado que su sobreexpresión es capaz de bloquear la invasión tumo-
ral en distintos modelos in vitro e in vivo. Estas observaciones han
estimulado las investigaciones dirigidas al diseño de inhibidores sin-
téticos, cuyas estructuras derivan de la información obtenida sobre
los mecanismos utilizados por los propios inhibidores endógenos
para el bloqueo de las MMP tumorales.

El gran número de inhibidores de las MMP sintetizados son, en
su mayoría, derivados pseudopeptídicos basados en la estructura
del colágeno alrededor del sitio de hidrólisis por las colagenasas,
que poseen un grupo quelante capaz de inactivar la metaloproteasa
correspondiente. Alguno de estos inhibidores, como Marimastato
(British-Biotech), AG3340 (Agouron/Hoffman-La Roche), D2163 (Chi-
roscience), BMS-275291 (Brystol Myers-Squibb), Ro31-9790 (Roche)
o CGS-27023ª (Novartis), se utilizan ya en ensayos clínicos para el
tratamiento de distintos tumores. No obstante, el diseño de terapias
antitumorales basadas en el empleo de inhibidores de proteasas
ofrece todavía limitaciones por la diversidad de enzimas proteolí-
ticos asociados a los procesos tumorales y la dificultad de dirigir
la terapia a las células apropiadas, evitando los efectos secundarios
no deseados sobre células normales. Por eso, la tendencia actual es
diseñar inhibidores específicos para las distintas MMP, con mejores
propiedades farmacológicas, que puedan ser incorporados a las es-
trategias de terapia combinada anti-cáncer (34).

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