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MARÍA CASCALES ANGOSTO y J. Á. ÁLVAREZ-GÓMEZ AN. R. ACAD. NAC. FARM.

las MMP puede ser activada o reprimida por diferentes agentes,
dependiendo del tipo de célula tumoral. Algunos factores como el
factor transformante de crecimiento beta (TGFß) o los retinoides,
funcionan como reguladores de la transcripción de las MMP en
células normales y tumorales. Cuando se trata de dirigir la terapia
cancerosa a las MMP, es importante reconocer que estas proteasas
se expresan principalmente en fibroblastos del estroma, en células
vasculares o en células inflamatorias que infiltran los tumores (21).

3.1.2. Regulación por transducción de señales y factores nucleares

Las vías de transducción de señales que median la activación
transcripcional de las MMP son también diversas. Hay que citar las
vías de la p38 quinasa activada por mitógenos (MAPK, ERK1 y
ERK2), que estimulan o inhiben la expresión de las MMP dependien-
do del tipo celular. Sin embargo, muchas señales extracelulares y
vías de transducción de señales convergen en el factor de transcrip-
ción AP-1 y su sitio de unión se encuentra en la región promotora
de la mayor parte de los genes MMP. AP1 consiste en miembros de
la familia de oncoproteínas FOS y JUN, que proporcionan un meca-
nismo general para la trans-activación de la expresión de las MMP
en tumores malignos. Otros factores nucleares controlan la expre-
sión de las MMP. Estos son, la familia de oncoproteínas ETS, que se
unen a sitios PEA3 presentes en los promotores de los genes MMP;
el factor nuclear kappa B (NF?B), que induce la expresión de las
MMP-1, 3, 9, 13 y 14; los transductores de señales y activadores de
la transcripción (STAT), que median los efectos de los interferones
(IFN) sobre la expresión de los genes MMP; el factor 4 de las célu-
las T (TCF4) y la proteína dedo de zinc asociada a CAS (CIZ), que
activa la expresión de las MMP-1, 3 y 7; la proteína p53, que modula
la transcripción de MMP-1, 2 y 13; y el factor A1 de unión al núcleo
(CBFA1), que forma parte de la cascada reguladora que controla la
expresión de las MMP en células normales y tumorales. Se han iden-
tificado también, en los promotores de varios genes MMP, elementos
reguladores negativos, tales como el elemento inhibidor del TGFß
(TIE) o el elemento rico en AG (AGRE) (21, 22).

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