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MARÍA CASCALES ANGOSTO y J. Á. ÁLVAREZ-GÓMEZ AN. R. ACAD. NAC. FARM.

3.1.3. Regulación por polimorfismos de un solo nucleótido

Otro mecanismo implicado en la variabilidad de la expresión de
los genes MMP deriva de la presencia de polimorfismos de un solo
nucleótido en el promotor de los genes MMP, que altera la interac-
ción de los factores trans-activadores de la transcripción y los ele-
mentos cis en el promotor, lo que incrementa la susceptibilidad a
varios tipos de cáncer, como los carcinomas de ovario y mama (23).

3.2. Activación de las pro-MMP

3.2.1. Bases estructurales de la activación

Las MMP, al igual que otras proteasas, se sintetizan como zimóge-
nos inactivos en estado latente, debido a que el prodominio enmasca-
ra el sitio activo al prevenir la hidratación del ión Zn2+ en dicho sitio,
y está mantenido por el SH de una cisteína desapareada cercana al
extremo C-terminal del domonio propéptido. Este grupo SH actúa
como cuarto ligando para el ión Zn2+ del sitio activo y la activación
que este «interruptor» cisteína Zn2+ se abre por eliminación proteolí-
tica del dominio propéptido o por perturbación ectópica de la interac-
ción cisteína Zn2+. Una vez desplazado, el grupo SH se reemplaza por
una molécula de agua y el enlace peptídico puede entonces romperse.
El sitio para la rotura del proMMP-2 por la MT1-MMP que inicia la
activación, se encuentra en un bucle expuesto en la superficie, dentro
del prodominio, que es probable que esté también presente en otras
MMP y que funcione como «cebo» para activar proteasas como las
plasmina, chimasa y triptasa. Después de la rotura inicial, la estructu-
ra del prodominio se despliega parcialmente y expone sitios adiciona-
les para posteriores roturas por enzimas activos como la MMP-3, o por
rotura autolítica en trans. La unión a un ligando o a un sustrato pue-
de también conducir a la separación del propéptido y a la activación
de la proteasa. El requerimiento de una segunda MMP para llevar a
cabo la rotura final de activación en la fenilalanina o tirosina en posi-
ción 80 u 81, respectivamente, ha sido un avance conceptual en la
investigación de las MPP. Diferencias en el sitio activo, subsitio S12 y
secuencias del propéptido de la MMP generan especificidad para acti-
var las proteasas. Las MMP-1, son el mejor ejemplo de MMP que re-

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