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VOL. 75 (2), 273-301, 2009 DIETA HIPOCALÓRICA Y LONGEVIDAD

6. HOMEOSTASIS DE LA INSULINA Y LA GLUCOSA

Si las sirtuinas son las proteínas que gobiernan el control de un
sistema regulador del envejecimiento y se activan en situaciones de
estrés, han de funcionar también como conductoras de una orquesta
que incluye redes hormonales, proteínas reguladoras y otras proteínas
codificadas por genes de longevidad. Uno de los descubrimientos re-
cientes más notables es que SIRT1 regula la producción de insulina y
del factor insulínico (IGF-1) y que estas dos poderosas moléculas se-
ñalizadoras regulan, a su vez, la producción de SIRT1. La relación
entre SIRT1, IGF-1 e insulina explica como la actividad SIRT1 en un
tejido puede comunicarse con otras células del organismo. Además,
los niveles circulantes de insulina e IGF-1 dictan la expectativa de vida
en los diversos organismos antes citados.

Un componente crítico de la fisiología de la dieta hipocalórica es
la sensibilidad a la insulina y la correspondiente disminución en los
niveles sanguíneos de glucosa e insulina. Las células ß pancreáticas
ayudan a la homeostasis de la glucosa secretando insulina en respues-
ta a glucosa. El metabolismo de la glucosa por glucolisis, genera piru-
vato, el cual entra en la mitocondria donde se convierte en CO2 por el
ciclo tricarboxilico. El NADH generado en este ciclo conduce el trans-
porte electrónico y la síntesis de ATP. El incremento del cociente ATP/
ADP produce el cierre de los canales KATP y despolariza la membra-
na plasmática lo que conlleva a un influjo de Ca2+ que desencadena la
fusión de las vesículas secretoras que contienen insulina, en la mem-
brana celular. Se ha demostrado en ratón que SIRT1 regula positiva-
mente la secreción de insulina estimulada por glucosa en células ß
pancreáticas. Por tanto, SIRT1 reprime la transcripción de la proteí-
na mitocondrial UCP-2 (uncoupling proteína-2), que desacopla la res-
piración mitocondrial de la producción de ATP y reduce el gradiente
de protones a través de la membrana mitocondrial. Así, bloqueando
la función de UCP-2, SIRT1 promueve la generación de energía de
manera más eficiente. Por otra parte, la represión de UCP-2, mediada
por SIRT1, se aminora por privación aguda de alimento, la cual afec-
ta la síntesis de ATP y la respuesta de la insulina de las células ß du-
rante el ayuno. Aunque la concentración de SIRT1 no se afecta por
esta condición hipocalórica, existe una disminución en el cociente
NAD+/NADH, que reduce la actividad SIRT1 en páncreas. La presen-

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