Page 9 - 74_04

VOL. 74 (4) RESISTENCIA A INSULINA EN EL MÚSCULO...

resistencia a insulina (4). Resultados muy similares también han sido
descritos en biopsias de músculo esquelético de mujeres que padecen el
síndrome poliquístico ovárico, diabetes gestacional y en individuos con
cáncer de páncreas. Estas observaciones contrastan con las obtenidas del
tejido adiposo de pacientes obesos y diabéticos, donde la disminución en
la cantidad de residuos tirosina fosforilados del IRS-1 en respuesta a
insulina está asociada con una menor cantidad de proteína total de dicho
sustrato, y donde aumenta la señalización IRS-2/PI3-K al encontrarse
afectada la del IRS-1 (5). Por tanto, aunque ambos son tejidos periféricos
diana para la acción de la insulina, existen diferencias importantes en los
mecanismos moleculares que participan en el desarrollo de resistencia a la
hormona y diabetes tipo 2.

En cuanto a la fosforilación en serina del IRS-1 en el músculo, se
han identificado varios residuos, por ejemplo la serina 307 en roedores
(serina 312 en humanos), que pueden ser fosforilados por diferentes
quinasas, y así, se impide la interacción del dominio catalítico del
receptor de insulina con el dominio PTB del IRS-1 (1). En células
musculares en cultivo de sujetos con diabetes tipo 2 se ha visto un
incremento en la fosforilación de la serina 636 en estado basal, lo cual

perjudica la acción de la insulina (4). Además, factores como el TNFa,
relacionado con el desarrollo de resistencia a insulina en diferentes
tejidos, o la infusión de ácidos grasos libres directamente en el músculo
inducen la fosforilación de IRS-1 en residuos serina, de manera que se
convierten en inhibidores de la actividad tirosina quinasa del receptor de
insulina, diminuyen la actividad de la PI3-K y el transporte de glucosa en
presencia de la hormona en este tejido. En estos casos se ha implicado a
distintas quinasas como JNK-1, quinasas activadas por la vía MEK,

IKKß, PKC? y MAPK (6). No obstante, el desarrollo de resistencia a
insulina por TNFa en el músculo esquelético se detalla más adelante.

Por debajo de estos sustratos se ha implicado a las proteínas AKT
y PKCs atípicas en la traslocación de GLUT4 a la membrana y en el
transporte de glucosa inducidos por la insulina. El estudio de la relación
entre AKT y el desarrollo de resistencia a dicha hormona ha sido
complicado debido a la existencia de varias isoformas de esta quinasa, y
por tanto, a los posibles mecanismos de compensación. En los primeros
trabajos al respecto se había observado que, tras la administración de

7