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I. NIETO-VÁZQUEZ Y COLS. AN. R. ACAD. NAC. FARM

adiposidad y desarrollo de resistencia a insulina ya que la mayoría de los pacientes con
diabetes tipo 2 son obesos y tienen aumentada la expresión de TNFa en sus adipocitos, y
los animales obesos deleccionados para la función del TNFa o su receptor no
desarrollan resistencia a insulina. Las citocinas proinflamatorias producidas por los
adipocitos y/o macrófagos activan quinasas de estrés, proinflamatorias y factores de
transcripción que actúan sobre los tejidos periféricos (entre ellos el músculo y el propio
tejido adiposo) produciendo resistencia a la acción de la insulina, que es un defecto en la
señalización a varios niveles. En concreto, el TNFa activa la quinasa p38MAPK que
fosforila en residuos de serina a los IRSs, bloqueando su fosforilación en tirosina en
respuesta a la insulina, tanto en adipocitos marrones como en miocitos. Muy
recientemente hemos observado que la fosfatasa PTP1B también está implicada en la
resistencia a insulina por TNFa en ambos modelos. En la clínica se está utilizando
actualmente el tratamiento con tiazolidindionas en pacientes con diabetes tipo 2. Otros
agonistas de receptores nucleares empiezan a aparecer en la bibliografía como
potenciales sensibilizadores a acción de la insulina, entre ellos el LXR, que puede
antagonizar la señalización proinflamatoria en los propios adipocitos y/o en el músculo.

Palabras clave: Transporte de glucosa.- LXR.- PTP1B.- TNFa.- IL-6.

ABSTRACT

Obesity-Associated Insulin resistance in skeletal muscle

Insulin resistance is an important contributor to the pathogenesis of type 2
diabetes and obesity is a risk factor for its development, due in part to the fact that
adipose tissue secretes proteins called adipokines that may influence insulin sensitivity.
Among these molecules, TNFa has been proposed as a link between obesity and insulin
resistance because TNFa is overexpressed in adipose tissues of obese animals and
humans, and obese mice lacking either TNFa or its receptor show protection for
developing insulin resistance. The direct exposure to TNFa induced a state of insulin
resistance on glucose uptake in myocytes and brown adipocytes, due to the activation of
pro-inflammatory pathways that impair insulin-signaling at the level of the IRS proteins.
In this regard the residue Ser307 in IRS-1 has been identified as a site for TNFa-
inhibitory effects in myotubes, with being p38MAPK and IKK involved in the
phosphorylation of this residue. Conversely, serine phosphorylation of IRS-2 mediated
by TNFa activation of MAPKs was the mechanism found in brown adipocytes. The
phosphatase PTP1B acts as a physiological negative regulator of insulin signaling by
dephosphorylating the phosphotyrosine residues of the insulin receptor and IRS-1, and
PTP1B expression is increased in muscle and white adipose tissue of obese and diabetic
humans and rodents. Moreover, up-regulation of PTP1B expression has recently been
found in cells treated with TNFa. Accordingly, myocytes and primary brown adipocytes

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