Page 8 - 74_04

I. NIETO-VÁZQUEZ Y COLS. AN. R. ACAD. NAC. FARM

Durante muchos años varios grupos han estudiado las posibles
alteraciones de los componentes de la cascada de señalización de la
insulina en situaciones de resistencia a la misma, en un esfuerzo por
definir la etiología y los mecanismos moleculares de esta patología. La
estimulación con insulina induce la autofosforilación y consecuente
activación de su propio receptor localizado en la membrana, y por tanto,
éste es el primer fenómeno de la ruta susceptible de modificación. De
hecho, en el músculo esquelético de sujetos obesos con resistencia a
insulina o de pacientes diabéticos se ha visto una disminución en la
actividad tirosina quinasa del receptor de insulina, en algunos casos
consecuencia de un aumento en la cantidad de serinas fosforiladas (1).
Recientemente, se ha sugerido que la fosforilación en serina y treonina
del receptor de insulina puede estar mediada por alguna isoforma de PKC
(3). Por otra parte, se ha observado una disminución en el número de
receptores en la superficie celular en estas situaciones, debido a una
mayor degradación de los mismos, o bien, a un aumento en el contenido
de receptores híbridos de insulina/IGF-I en los tejidos periféricos diana
para la acción de la insulina (1). Sin embargo, se ha propuesto que
defectos en elementos de la ruta situados por debajo del receptor son los
que están directamente implicados en el desarrollo de resistencia a
insulina en el músculo esquelético, ya que aunque han observado una
reducción en el transporte de glucosa en este tejido en pacientes con
diabetes tipo 2, no han detectado diferencias en la fosforilación en tirosina
de la cadena ß del receptor de insulina respecto a los sujetos sanos (4).

Los sustratos del receptor de insulina que principalmente se
expresan en el músculo esquelético son el IRS-1 y el IRS-2. Diferentes
estudios in vivo e in vitro en músculo de pacientes diabéticos han
demostrado que la fosforilación en tirosina estimulada por insulina está
afectada en ambos sustratos, siendo el efecto sobre el IRS-1 más
acentuado. Sin embargo, este fenómeno no ha sido asociado con
alteraciones en la expresión de IRS-1, sino con el aumento en la
fosforilación en residuos serina/treonina, lo cual disminuye la habilidad
del receptor de insulina para activar al IRS-1 en respuesta a la hormona.
Además, en el músculo, el IRS-2 no parece ser capaz de compensar los
defectos en la señalización mediada por el IRS-1 en situaciones de

6