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VOL. 74 (2), 203-228, 2008 UNA APROXIMACIÓN FARMACOLÓGICA...

extracelular del receptor originan la formación de puentes disulfuro,
lo que igualmente ocasiona la presencia continua de la forma dimé-
rica del receptor (15). Otras mutaciones como la K650M se piensa
que alteran la conformación del receptor y llevan a la activación
constitutiva de la actividad tirosina quinasa (12, 16). Adicionalmente
se ha sugerido que el receptor FGFR3 mutado presenta una menor
degradación lisosomal permitiendo su desvío a la ruta de reciclaje y
prolongando de esta forma su supervivencia y consiguientemente su
capacidad continua de enviar señales (17).

Independientemente de cómo se origine la activación sostenida del
receptor, una vez que ésta se produce se altera el equilibrio normal
entre los procesos de proliferación y maduración inhibiéndose el co-
rrecto crecimiento de la placa ósea.

Gran parte de los estudios que se han realizado hasta el momento
están dirigidos a determinar las vías de señalización celular emplea-
das por el receptor FGFR3 activado para mediar sus efectos sobre
la proliferación y diferenciación de condrocitos. Así, distintas inves-
tigaciones han identificado a la ruta de señalización de STAT1 como
la vía a través de la cual el receptor FGFR3 inhibe la proliferación
de los condrocitos (18). La activación de STAT1 provoca el aumento
de expresión del inhibidor de ciclo celular p21, bloqueándose de esta
forma el crecimiento celular.

Con respecto a la influencia del receptor FGFR3 en la diferencia-
ción de condrocitos existe aún una cierta controversia. Mientras al-
gunos autores sostienen que la activación de FGFR3 acelera el pro-
ceso de diferenciación promoviendo el incremento de condrocitos
hipertróficos (19, 20), otros plantean que la activación del receptor
inhibe la diferenciación de condrocitos a través de la ruta de seña-
lización celular de las MAP kinasas (21). Además, también mediante
esta cascada de señalización celular de las MAP kinasas, la activa-
ción constitutiva de FGFR3 provoca una menor síntesis de matriz
extracelular, hecho que también influiría en la inhibición del creci-
miento óseo (22).

Para abordar todos estos estudios están siendo empleados diver-
sos sistemas modelo. Así, se ha diseñado un ratón modificado ge-
néticamente al que se le ha incorporado el gen mutado del receptor
FGFR3 (23, 24) (Figura 3).

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