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VOL. 74 (1), 65-79, 2008 LOS PREMIOS NOBEL 2007 EN FISIOLOGÍA...

permitido modificar (sustituir) genes específicos en la línea germinal
de mamíferos y producir descendencia que lleva y expresa el gen
modificado: es la tecnología knock-out (3).

En cierta ocasión dijo el gran evolucionista Theodosius Dobzhans-
ky que la mosca del vinagre, Drosophila melanogaster, que durante
muchos años fue la especie reina de la investigación genética, había
pasado a la honorífica oscuridad de una reina fundadora, cediendo
su puesto a otras especies (virus, bacterias, hongos, etc.). El premio
Nobel 2007 ha vuelto a mostrar la importancia de la especie elegida
para llevar a cabo la investigación propuesta: una vez más, el humil-
de ratón ha mostrado su idoneidad.

La tecnología knockout en ratones tiene dos componentes prin-
cipales: por un lado, el fenómeno de recombinación homóloga, que
permite sustituir un gen de un locus determinado por otra forma
alélica y, por otro lado, la utilización de cultivos de células troncales
embrionarias (ES) para modificar la línea germinal de los ratones.
Ambos aspectos fueron desarrollados por Capecchi y Smithies y por
Evans, respectivamente. A la hora de explicar en su conjunto cómo
se desarrolló la tecnología knockout podría iniciarse la exposición
empezando por las células troncales embrionarias para seguir con la
recombinación homóloga o, por el contrario, empezar por la recom-
binación homóloga y seguir con las células troncales embrionarias
para terminar, en cualquiera de los dos casos, en la unión de ambos
componentes para llegar a obtener los ratones knockout. En mi ex-
posición seguiré la segunda opción.

La historia empezó en 1982 cuando Capecchi y colaboradores
demostraron que las células somáticas de ratón poseen una maqui-
naria enzimática que actúa de forma eficaz en la mediación de la
recombinación homóloga (4). Ante la posibilidad de utilizar esta
maquinaria enzimática para inducir la recombinación homóloga
entre una molécula de ADN introducida en la célula y la misma
secuencia presente en el genoma de la célula receptora, Capecchi
solicitó una subvención a los NIH para ensayar la factibilidad de
su hipótesis (gene targeting) en células de mamífero. Sin embargo, su
solicitud fue rechazada porque los revisores del proyecto conside-
raron que era extremadamente improbable que el ADN introducido
encontrara su secuencia homóloga dentro del genoma, según citó

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