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JUAN-RAMÓN LACADENA CALERO AN. R. ACAD. NAC. FARM.

La modificación génica específica permite inactivar genes con-
cretos del ratón, dejándoles «fuera de combate» o «noqueados»
(knock-out). Ello ha permitido descubrir el papel de numerosos ge-
nes durante el desarrollo embrionario del ratón, la fisiología del
estado adulto, el envejecimiento y la enfermedad. Hasta la fecha, se
han llegado a noquear unos diez mil genes que equivalen aproxima-
damente a la mitad del genoma del ratón, esperándose que, en un
esfuerzo de coordinación internacional, pronto se llegue a disponer
de la colección completa de ratones knock-out. Mediante esta técnica
se puede analizar el papel de los genes individuales en estados de
salud o enfermedad, produciendo en el ratón modelos de enferme-
dades humanas; de hecho, como señalaba la Institución Karolinska,
ya hay más de 500 modelos de enfermedades humanas en ratón
tanto de enfermedades cardiovasculares como neurodegenerativas,
diabetes o cáncer. Como dice Hansson (3), miembro del Comité
Nobel para Fisiología o Medicina, «entre las ciencias biomédicas
básicas, es difícil imaginar la investigación médica contemporánea
sin el uso de los modelos génicos modificados (gene targeted mo-
dels)». Evidentemente, la técnica es válida también para el plantea-
miento contrario; es decir, inactivar mutaciones concretas para re-
cuperar el estado normal en el ratón: es el ratón knock-in.

Es interesante recordar que la inducción de mutaciones en la in-
vestigación genética había merecido ya el premio Nobel en dos oca-
siones anteriores: la primera, en 1946, cuando Hermann J. Muller fue
galardonado con el premio Nobel de Fisiología o Medicina «por su
descubrimiento de la inducción de mutaciones mediante radiación
con rayos X»; la segunda, en 1993, cuando Michael Smith obtuvo el
premio Nobel de Química «por su contribución fundamental al esta-
blecimiento de la mutagénesis dirigida mediante oligonucleótidos y su
desarrollo para estudios de proteínas». La diferencia entre ambas
aproximaciones a la mutagénesis inducida estriba, como claramente
se ve, en que en el segundo caso la mutagénesis es dirigida al producir
cambios específicos en la secuencia de bases del ADN manipulado. En
la investigación de Capecchi, Smithies y Evans, premiada este año
2007, aunque no se trata realmente de inducir mutaciones, sin embar-
go el resultado es equivalente al lograr sustituir por recombinación
homóloga en un locus determinado un gen normal o un gen mutado
(ratones knock-out o knock-in, respectivamente). Su investigación ha

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