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JUAN-RAMÓN LACADENA CALERO AN. R. ACAD. NAC. FARM.

ser utilizada para generar individuos homocigotos. Así, sólo tiene
que ser inactivado uno de los dos loci, pudiendo mantenerse en
heterocigosis los letales recesivos. Si esta estrategia tiene éxito, esta
tecnología será utilizada en el futuro para diseccionar el proceso de
desarrollo del ratón, así como para generar modelos de enferme-
dades humanas en el ratón». Como señala Hansson en su informe
avanzado en el que comenta la concesión del premio Nobel, «esta
visión se ha hecho realidad y es ahora una piedra angular de la
medicina experimental» (3).

Finalmente cabe añadir que al año siguiente, en 1988, Capecchi y
colaboradores (17) mejoraban la técnica mediante la estrategia de una
doble selección positiva-negativa. Para ello introdujeron un gen de
resistencia a neomicina (neor) en un exón del vector de reemplaza-
miento que llevaba a su vez en un extremo y fuera del locus a sustituir
en el proceso de recombinación homóloga el gen de la timidina qui-
nasa (tk). Cuando se produce la recombinación homóloga se origina
un cromosoma con el gen noqueado que expresará la información
neor, pero no la tk que habrá desaparecido. Sin embargo, si el vector
de reemplazamiento se integra al azar en cualquier lugar del genoma
de la célula expresará tanto la resistencia a la neomicina como la ac-
tividad timidina quinasa y en caso de no integración del vector la cé-
lula sería susceptible a la neomicina. Por consiguiente, si las células
ES sometidas a tratamiento crecen en presencia de neomicina y de la
droga ganciclovir, solamente sobrevivirán las que lleven el cromoso-
ma con el gen noqueado producido por la recombinación homóloga
puesto que son resistentes a la neomicina (neor) y no les afecta la dro-
ga ganciclovir al no tener el gen tk (doble selección positiva-negativa).

Desde el punto de vista de la posible aplicación clínica de los
descubrimientos comentados, hay que señalar que, además del sín-
drome de Lesch-Nyhan utilizado en las investigaciones iniciales ya
mencionadas, el grupo de Smithies ha trabajado en modelos anima-
les de algunas enfermedades como la fibrosis quística (18, 19), la hi-
pertensión y la ateroesclerosis (20).

Para terminar, permítaseme cerrar el círculo de esta reflexión por
donde había comenzado, haciendo de nuevo una predicción sobre
futuros premios Nobel que, de alguna manera, tienen que ver con lo
que hoy celebramos. Me refiero, en primer lugar, a James A. Thom-

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