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VOL. 73 (2), 501-535, 2007 BIOTECNOLOGÍA BLANCA E INDUSTRIA FARMACÉUTICA

4. APLICACIONES DE LAS BIOTRANSFORMACIONES
EN LA PREPARACIÓN INDUSTRIAL DE FÁRMACOS

4.1. Síntesis de omapatrilato

El omapatrilato es un fármaco antihipertensivo que actúa como
inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina y de la en-
dopeptidasa neutra (17). Para su síntesis se siguió una estrategia
convergente (Ruta 1) para la que se requieren dos intermedios la
(S)-6-hidroxinorleucina y el ácido (S)-2-amino-5-(1,3-dioxolan-2-il)
pentanoico, los cuales se prepararon por rutas biocatalíticas inde-
pendientes.

El primer intermedio se preparó mediante una aminación reduc-
tora, usando la glutamato deshidrogenasa de hígado bovino (Méto-
do A) (18) a partir de una concentración de sustrato de 100 g/L, ob-
teniéndose un rendimiento del 92% y un exceso enantiomérico mayor
del 99%. Este procedimiento presenta el inconveniente de que la
preparación del sustrato de partida requiere de varios pasos de sín-
tesis química por lo que se desarrolló otra ruta (Método B) a partir
de la 6 hidroxinorleucina racémica (método B), tratando ésta con
una D-aminoácido oxidasa de riñón porcino y catalasa de hígado de
bovino o con células de Trigonopsis variabilis (contiene ambas enzi-
mas) produciendo la mezcla de (S)-6-hidroxinorleucina con un ee
mayor del 99% y el cetoácido que se indica en la Figura 5.

El segundo intermedio fue preparado a partir de la aminación
reductora mostrada en la ruta 2, usando un biocatalizador obtenido
mediante una cepa recombinante de Pichia pastoris conteniendo la
fenilalanildeshidrogenasa endógena. El proceso resultó con la pro-
ducción de 15,5 kg con 97% de rendimiento y un ee mayor del 98%.
Hay que mencionar que por vía química se requieren ocho pasos
para la obtención de este intermedio (19). El cetal cíclico fue trans-
formado al dimetilacetal el cual se usó para la preparación del com-
puesto bicíclico, como se muestra en la ruta 3.

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