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ELISA FERNÁNDEZ MILLÁN Y COLS. AN. R. ACAD. NAC. FARM.

membrana plasmática, en fosfatidilinositoles trifosfato (PIP3), los
cuales actúan como mensajeros secundarios activando a la proteína
kinasa dependiente de fosfoinosítidos (PDK1) y a determinadas iso-
formas de la proteína kinasa C (PKC). La PDK activa, a continua-
ción, a la proteína kinasa B (PKB, también denominada Akt) y a
varias isoformas atípicas de la PKC. La Akt es una serina/treonina
kinasa que tiene una gran cantidad de proteínas sustrato entre las
que se incluye la glucógeno sintasa kinasa-3 (GSK3), cuya actividad
es inhibida por fosforilación; por el contrario, tiene otras dianas que
al ser fosforiladas se activan, como la diana en mamíferos de la
rapamicina (mTOR), que a su vez media la activación de la p70S6K
y de la 4E-BP1 implicadas, ambas, en la síntesis de proteínas. La Akt
puede también fosforilar directamente en serina/treonina a determi-
nados factores de transcripción, los cuales por su parte contribuyen
a promover la entrada en el ciclo celular.

Por otro lado, la unión del IGF-1 con su receptor provoca también
la activación de la ruta de las proteínas kinasas activadas por mitóge-
nos (MAPK). Esta activación se logra por la interacción de la proteína
adaptadora Grb-2 con las tirosinas fosforiladas del receptor de IGF-1
o del IRS-2, a través de sus dominios SH2, o por la unión de proteínas
Shc. A su vez, Grb-2 se une a mSOS, una molécula intercambiadora
de los nucleótidos de guanina de la proteína Ras, la cual resulta acti-
vada por esta acción. La forma Ras-GTP se une a Raf, la cual fosforila
entonces a la kinasa MEK, resultando en la fosforilación-activación de
Erk-1/2. La activación de las Erks o p42/44MAPK conduce a la activa-
ción de otra kinasa, la p90RSK, lo que induce la translocación de ésta
al núcleo o bien, las propias Erks pueden directamente translocarse
ellas mismas. En el núcleo fosforilarán a determinados factores de
transcripción favoreciendo la mitogénesis y la transcripción de diver-
sos genes como el de insulina.

La activación de la ruta de las MAPKs y de la PI3K es un requi-
sito esencial para la mitogénesis de la mayoría de las células de los
mamíferos.

Es importante destacar que la actividad de los IGFs es depen-
diente del metabolismo de la glucosa. Además, la glucosa puede
activar la vía de transducción de señales mediada por los IRSs, in-
dependientemente de estos factores de crecimiento (18). Se ha visto

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