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VOL. 71 (1), 45-82, 2005 VÍA DE LA UBIQUITINA-PROTEOSOMA

La transcripción específica de un subgrupo de genes, tales como
Hsp25 y Hsp75, se induce en condiciones de bloqueo de la activi-
dad del proteosoma. Los inhibidores del proteosoma 26S, MG 132
y lactacistina indujeron la hiperfosforilación y la actividad de unión
al DNA del factor de transcripción heat shock 1 (HSF1), que es el
factor clave en la regulación de la expresión de las HSP 70 y HSP 27
[35]. Exceptuando esta expresión específica de las HSP, la inhibición
del proteosoma 26S parece inhibir la síntesis proteica en general,
aunque hasta la fecha no se ha propuesto ningún mecanismo e in-
cluso hay autores que rechazan esta disminución global de la sínte-
sis proteica [36].

Trabajos también recientes [37] han tratado de inhibir simultá-
neamente la actividad de la HSP90 mediante el antibiótico geldami-
cina y el proteosoma mediante el Bortezomid. Ambos compuestos,
cuando fueron simultáneamente administrados, inhibieron la proli-
feración de células tumorales MCF-7 mucho más intensamente que
cuando se administraron por separado. También, ambos compues-
tos asociados promovieron la acumulación de agregados de proteí-
nas ubiquitinadas potencialmente citotóxicas, lo que indica que la
ubiquitinación se encontraba incrementada. Estas observaciones,
obtenidas por acción de geldamicina en combinación con el Borte-
zomid, apoyan la existencia de un mecanismo que interrumpe la
función de la HSP90 y del proteosoma, promueve la acumulación de
agregados de proteínas ubiquitinadas y da como resultado una acti-
vidad antitumoral elevada.

Reguladores de la transcripción

P53. P53 es un factor de transcripción de vida media relativa-
mente corta que ejerce un efecto antiproliferativo y actúa como señal
para la reparación del DNA. Originalmente se encontró que la pro-
teína E6 del virus del papiloma humano mediaba la ubiquitinación
de p53 en asociación con el factor E6-AP, el arquetipo de las proteí-
nas E3 con dominio HECT. Frente a una lesión del DNA inducida
por estrés, p53 se estabiliza transitoriamente para actuar como ac-
tivador transcripcional para genes apropiados que inducen la parada
del ciclo celular, y ejercer así sus funciones apoptóticas. Durante
este intervalo, la concentración intracelular de p53 se eleva. Simul-

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