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VOL. 69 (3), GENES VIEJOS

Qué subyace a este emparejamiento entre envejecimiento y cáncer.
A primera vista, pudiera presumirse que la acumulación secuencial de
mutaciones somáticas a lo largo de la vida situaría, finalmente, a un
subconjunto de células por encima de cierto umbral que conduciría a la
emergencia de cánceres en la edad tardía. Pudiera proponerse que el
fenotipo promotor canceroso de los viejos podría reflejar los efectos
combinados de un carga de mutaciones acumuladas, de un silencio génico
inducido epigenéticamente y de un medio estromar alterado; ello sin
olvidar la disfunción telomérica.

El cáncer es una enfermedad de los genes. La progresión tumoral
se dirige mediante selección clonal y evolución de poblaciones celulares
tumorales; un modelo bien establecido mediante análisis mutacionales
seriados de cánceres colorrectales humanos estadiados, y de otros tipos de
cánceres. Está bien documentado el incremento de mutaciones somáticas
en células y tejidos envejecidos, humanos y murinos, lo que representa,
presumiblemente, los efectos acumulados a lo largo de la vida de la
exposición a agentes dañinos del ADN, endógenos y exógenos. Lo que no
es tan evidente es que este proceso esté exacerbado por el declinar
progresivo de las capacidades de vigilancia, detección y reparación del
ADN. La pregunta fundamental es si las tasas de mutación espontánea in
vivo son de la suficiente magnitud para iniciar y dirigir el proceso de
transformación y, por último, generar las alteraciones genómicas en masa
que se encuentran en los cánceres humanos. Finalmente, debe descifrarse
si las tasas de mutación difieren lo suficiente entre los diferentes tejidos
como para proporcionar una base explicativa del espectro tumoral
observado en las postrimerías de la vida. Se ha estimado, en células
humanas en cultivo, que la tasa de mutación espontánea es,
aproximadamente, 2 x 10-7 por gen y por división celular; si esta tasa
representa un índice fiable de los acontecimientos mutacionales in vivo y
se mantuviera fija a lo largo de la vida, cada célula acumularía muy pocas
mutaciones en la vida de un individuo; muy lejos de las exigidas por el
“fenotipo mutador” involucrado en diversos cánceres. En este escenario,
el incremento oncogénico dependiente del envejecimiento debe depender
de mutaciones de genes que gobiernan la estabilidad genómica y cuya

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