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P. GARCÍA BARRENO ANAL. REAL ACAD. NAL. FARM.

Los síndromes de inestabilidad genómica incluyen un grupo
relativamente grande de mutaciones que incluyen las diferentes

transacciones del ADN: replicación, reparación, transcripción y
recombinación (Tabla II). El prototipo es el síndrome de Werner, causado
por mutaciones nulas de un miembro de la familia de helicasas RecQ. Las

células de los individuos afectados muestran una tasa incrementada de
mutaciones somáticas, particularmente delecciones.

Los padres de enfermos con síndrome de Werner no señalan
anomalía alguna hasta que alcanzan la pubertad, cuando notan un fracaso
del proceso de maduración. El crecimiento se detiene, siendo la estatura
baja uno de los signos más llamativos del síndrome. Canas y pelo lacio,
atrofias cutánea y regional del tejido subcutáneo, voz atiplada y fertilidad
disminuida, son signos prematuros establecidos a finales de la segunda

década de sus vidas. Los hombres presentan atrofia testicular y las
mujeres pérdida de folículos ováricos primordiales. A comienzos de los
cuarenta años todos los pacientes requieren cataratectomía bilateral y
presentan esguinces del talón de Aquiles, úlceras cutáneas alrededor de
las articulaciones distales de las extremidades, osteoporosis de los huesos

largos de las extremidades inferiores, diabetes mellitus tipo 2, diversos

tumores benignos y malignos, diferentes tipos de arteriosclerosis como

calcicosis de la media, arterioloesclerosis y aterosclerosis. La causa más
frecuente de muerte es el infarto del miocardio o el cáncer; ello en la
segunda mitad de la década de los cuarenta. Las neoplasias tienen la
particularidad de la frecuencia de los sarcomas frente a los carcinomas,

así como de los meningiomas y ciertas raras variantes de melanoma. Los
pacientes con síndrome de Werner no
presentan senescencia

cerebral prematura, aunque pueden desarrollar lesiones del sistema

nervioso central secundarias a la patología vascular. Aunque no sorprende
que una anomalía del metabolismo del ADN pueda explicar la
susceptibilidad de los pacientes con síndrome de Werner a las neoplasias,
es más difícil vincular dicha patología del ADN con el resto de las
lesiones que co-definen el síndrome.

El hecho más interesante de la helicasa Werner, en comparación
con otros miembros de la familia RecQ (Figura 1), es la presencia de un
dominio exonucleasa en la porción amino-terminal de la molécula;

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