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R. CONEJO Y M. LORENZO ANAL. REAL ACAD. NAC. FARM

proliferación e inhiben la diferenciación muscular. Sin embargo la familia
de la insulina y los factores de crecimiento insulínicos de tipo I y II (IGFs)
estimulan ambos procesos. Esta familia ha sido involucrada en el control del
desarrollo fetal y/o post-natal aunque la acción biológica fundamental de la
insulina es el control de la homeostasis glucídica. La insulina y los IGFs
realizan esta amplia variedad de funciones a través de la unión a su receptor
específico de superficie, que pertenece a la amplia familia de receptores con
actividad tirosina quinasa. Tras la unión del ligando se produce una
activación de la actividad tirosina quinasa del receptor, que conduce a la
autofosforilación en residuos de tirosina de las subunidades E del mismo y a
la fosforilación de otros sustratos. Entre los sustratos con los que
interacciona el receptor de insulina fosforilado, los sustratos para el receptor
de la insulina (IRSs) y Shc son los que mejor se han caracterizado. Dos rutas
principales se han identificado, la primera es la ruta de p21-Ras a partir de
la unión de los IRSs o Shc con Grb2, que a través de sus dominios SH3, se
une a Sos, proteína intercambiadora de nucleótidos capaz de activar Ras por
aumentar la velocidad de intercambio de GTP por GDP. La proteína Ras
está codificada por una serie de genes (H-, K- y N-ras) y se encuentra
anclada por farnesilación a la cara interna de la membrana plasmática. La
proteína Ras tiene actividad GTPásica intrínseca para hidrolizar el GTP a
GDP inactivándose. Sin embargo, esta actividad GTPásica intrínseca resulta
dependiente de una proteína de 120 kDa llamada Ras GAP. La pérdida de la
actividad GTPásica intrínseca de Ras por una mutación puntual en el codon
12, 13 ó 61 produce una proteína Ras permanentemente activa y altamente
oncogénica, que está implicada en muchos tumores humanos. La cascada de
señalización por debajo de Ras implica a una familia de serina/treonina
quinasas denominada Raf-1. Una vez activada, Raf-1 quinasa es capaz de
fosforilar y activar a MEK (también conocida como MAP quinasa quinasa,
MAPKK o MAPKK1/2) que una vez activado es capaz de fosforilar y
activar a las p44 y p42 MAP quinasas.

La segunda es la ruta PI3 quinasa que se origina a partir de la
unión de los IRSs con la subunidad reguladora, p85, de PI3 quinasa. La
PI3 quinasa es una enzima heterodimérica compuesta por una subunidad
reguladora, de un peso molecular de 85kDa, y una subunidad catalítica de
110 kDa de peso molecular. La PI3 quinasa cataliza la fosforilación de

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