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AGUSTÍN G. ZAPATA ANAL. REAL ACAD. FARMACIA

de su ubiquitinización, actúan adaptadores de la familia F-box (Fbw7
ó hCdc4 en células humanas; Archipielago-Ago-en Drosophila) que
se unen a la ciclina E fosforilada facilitando su reconocimiento y
unión a SCF.

Regulación inhibidora de las Cdks por fosforilación

La actividad de los complejos Cdk-ciclinas puede ser inhibida por
fosforilación del punto catalítico de las Cdks. Esta fosforilación inhibito-
ria ha sido demostrada en la transición G2/M para Cdk1 y, menos conclu-
yentemente, para Cdk2 y Cdk4. El proceso puede ser revertido por fosfa-
tasas (Cdc 25A, B y C) que defosforilan la fosforilación inhibitoria de las
Cdks. Así Cdc 25A defosforila y activa Cdk2 que es crítico para la res-
puesta G1 a daño al ADN (ver luego).

Inhibidores de las Cdks

Se trata de moléculas que se acumulan en momentos en los que la
célula necesita dejar de dividir (veremos inmediatamente como una de
estas moléculas p21 es clave para la detención del ciclo en G1 motivada
por alteraciones en el ADN). Atendiendo a su estructura molecular y afi-
nidad por las distintas Cdks, estos inhibidores se agrupan en dos grandes
familias: Cip/Kip e INK4.

Cip/Kid son inhibidores de amplio espectro que pueden unirse, por
ejemplo, tanto a la ciclina D-Cdk 4/6 como a la ciclina E/A-Cdk2, aunque
la eficacia varía entre distintos miembros de la familia que incluye a: p21
(WAF1/CIP1); p27 (KIP1) y p57 (KIP2).

Las moléculas de la familia INK4 comparten un motivo estructural
organizado sobre la base de cuatro (p15, p16) ó cinco (p18, p19) repeti-
ciones de ankyrina y tienen un espectro de unión a Cdks limitado, unién-
dose e inhibiendo solo a Cdk4 y Cdk6. La familia INK4 incluye los cua-
tro miembros antes mencionados: p15, p16, p18 y p19.

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